Estudio de crenolanib en combinación con quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria y mutaciones activadoras de FLT3

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con diagnóstico confirmado de AML refractario a la terapia de inducción o con recaída después del tratamiento de primera línea que incluye quimioterapia, TCH autólogo y alogénico

   1. refractario a la terapia de inducción se define como sin RC, CRi, PR (según los criterios estándar, 28) después de una terapia de inducción intensiva que incluye al menos 7 días de citarabina 100-200 mg/m² de forma continua o un régimen equivalente con citarabina con una dosis total no menor de 700 mg/m² por ciclo y 3 días de una antraciclina (p. daunorrubicina, idarrubicina)
   2. recaída después de la terapia de primera línea se define como AML recidivante (según los criterios estándar, 28) después de una terapia de primera línea que incluye al menos una terapia intensiva de inducción y consolidación
2. Presencia de mutación activadora de FLT3 en el momento de la enfermedad refractaria o recaída evaluada en el laboratorio de referencia central AMLSG dentro del estudio AMLSG BiO (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01252485); la positividad de FLT3-ITD y FLT3-TKD se define en función del análisis de genescan con una proporción de mutante a tipo salvaje igual o superior al 5 %
3. Pacientes considerados elegibles para quimioterapia intensiva
4. Estado funcional ECOG de ≤ 2
5. Edad ≥ 18 años con capacidad para dar consentimiento informado por escrito
6. Las mujeres en edad fértil que no están embarazadas ni en período de lactancia (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de las 72 horas anteriores al registro ("Mujeres en edad fértil" se define como mujer madura sexualmente activa que no se haya sometido a una histerectomía o que haya tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores).
7. Las pacientes en edad reproductiva deben aceptar evitar quedar embarazadas durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de crenolanib.
8. Las mujeres en edad fértil deben comprometerse a continuar con la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar con un método anticonceptivo aceptable (DIU, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja). La anticoncepción hormonal es un método inadecuado de control de la natalidad.
9. Los hombres deben usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad fértil, incluso si se han sometido con éxito a una vasectomía y deben aceptar evitar engendrar un hijo (durante la terapia y durante 3 meses después de la última dosis de crenolanib).
10. Dispuesto a cumplir con los requisitos específicos del protocolo.
11. Después de recibir información verbal y escrita sobre el estudio, el paciente debe dar su consentimiento informado firmado antes de que se lleve a cabo cualquier actividad relacionada con el estudio.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un paciente de la inscripción en el estudio:

1. Hipersensibilidad conocida o sospechada a los fármacos del estudio y/o a cualquier excipiente
2. Estado funcional ECOG >2

3. Función cardíaca, hepática y/o renal inadecuada en la visita de selección definida como:

   • fracción de eyección < 45% confirmada por ecocardiografía
   • creatinina >1,5 veces el nivel sérico normal superior
   • bilirrubina total > nivel sérico normal superior
   • AST o ALT >2 veces el nivel sérico normal superior
4. Compromiso activo del sistema nervioso central

5. Cualquier enfermedad o antecedentes clínicamente significativos, avanzados o inestables que puedan interferir con las evaluaciones de variables primarias o secundarias o poner al paciente en un riesgo especial, tales como:

   • Infarto de miocardio, angina inestable en los 3 meses anteriores a la selección
   • Insuficiencia cardiaca NYHA III/IV
   • Trastorno de ventilación obstructiva o restrictiva grave
   • Infección descontrolada
6. Trastorno neurológico o psiquiátrico grave que interfiere con la capacidad de dar un consentimiento informado
7. Recibe actualmente una terapia no permitida durante el estudio, como se define en la Sección 10.6.5
8. Enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH) bajo terapia inmunosupresora diferente a los esteroides
9. Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída dentro de un año.
10. Enfermedad hepática preexistente (p. cirrosis, hepatitis crónica B o C, esteatohepatitis no alcohólica, colangitis esclerosante)
11. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HsbAg) o anticuerpos contra la hepatitis C o antecedentes de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
12. Trastorno hematológico independiente de leucemia
13. Sin consentimiento para el registro, almacenamiento y procesamiento de las características y el curso de la enfermedad individual, así como información del médico de familia y/u otros médicos involucrados en el tratamiento del paciente sobre la participación en el estudio
14. Sin consentimiento para biobancos
15. Participación actual en cualquier otro estudio clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del producto en investigación o en cualquier momento durante el estudio
16. Pacientes que se sabe o se sospecha que no pueden cumplir con este protocolo de ensayo
17. Mujeres lactantes o mujeres con una prueba de embarazo positiva en la visita de selección
18. Pacientes en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y 3 meses después de la última dosis de crenolanib.