Studie van crenolanib in combinatie met chemotherapie bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie en activerende FLT3-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met een bevestigde diagnose van AML die ongevoelig waren voor inductietherapie of een terugval hadden na eerstelijnsbehandeling, waaronder chemotherapie, autologe en allogene HCT

   1. refractair voor inductietherapie wordt gedefinieerd als geen CR, CRi, PR (volgens standaardcriteria, 28) na één intensieve inductietherapie met minstens 7 dagen cytarabine 100-200 mg/m² continu of een equivalent regime met cytarabine met een totale dosis van niet minder dan 700 mg/m² per cyclus en 3 dagen anthracycline (bijv. daunorubicine, idarubicine)
   2. recidief na eerstelijnsbehandeling wordt gedefinieerd als recidiverende AML (volgens standaardcriteria, 28) na een eerstelijnsbehandeling waaronder ten minste één intensieve inductie- en consolidatietherapie
2. Aanwezigheid van FLT3-activerende mutatie op het moment van refractaire ziekte of terugval beoordeeld in het centrale AMLSG-referentielaboratorium binnen het AMLSG BiO-onderzoek (ClinicalTrials.gov ID: NCT01252485); positiviteit van FLT3-ITD en FLT3-TKD is gedefinieerd op basis van genescan-analyse met een verhouding mutant tot wildtype gelijk aan of groter dan 5%
3. Patiënten die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie
4. ECOG-prestatiestatus van ≤ 2
5. Leeftijd ≥ 18 jaar met de mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
6. Niet-zwangere en niet-zogende vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml binnen 72 uur voorafgaand aan de registratie ("Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als een seksueel actieve volwassen vrouw die geen hysterectomie heeft ondergaan of die op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueert).
7. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zwanger te worden tijdens de therapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis crenolanib.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele omgang of beginnen met een aanvaardbare methode van anticonceptie (spiraaltje, afbinden van de eileiders of vasectomie van de partner). Hormonale anticonceptie is een ontoereikende methode van anticonceptie.
9. Mannen moeten een latexcondoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met vrouwen die zwanger kunnen worden, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en moeten ermee instemmen geen kind te verwekken (tijdens de therapie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis crenolanib).
10. Bereid om zich te houden aan protocolspecifieke vereisten
11. Na ontvangst van mondelinge en schriftelijke informatie over de studie, moet de patiënt een ondertekende geïnformeerde toestemming geven voordat enige studiegerelateerde activiteit wordt uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zal een patiënt uitsluiten van studie-inschrijving:

1. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen en/of hulpstoffen
2. ECOG-prestatiestatus >2

3. Inadequate hart-, lever- en/of nierfunctie bij het screeningsbezoek gedefinieerd als:

   • ejectiefractie < 45% bevestigd door echocardiografie
   • creatinine >1,5x bovenste normale serumspiegel
   • totaal bilirubine > bovenste normale serumspiegel
   • AST of ALT >2x boven normale serumspiegel
4. Actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel

5. Elke klinisch significante, voortgeschreden of instabiele ziekte of geschiedenis daarvan kan primaire of secundaire variabele-evaluaties verstoren of de patiënt een speciaal risico opleveren, zoals:

   • Myocardinfarct, instabiele angina pectoris binnen 3 maanden voor screening
   • Hartfalen NYHA III/IV
   • Ernstige obstructieve of restrictieve ventilatiestoornis
   • Ongecontroleerde infectie
6. Ernstige neurologische of psychiatrische aandoening die het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven belemmert
7. Momenteel een therapie ontvangen die tijdens het onderzoek niet is toegestaan, zoals gedefinieerd in paragraaf 10.6.5
8. Actieve graft-versus-host-ziekte (GvHD) onder immunosuppressieve therapie anders dan steroïden
9. Patiënten met een "momenteel actieve" tweede maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker. Patiënten worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de therapie hebben voltooid en volgens hun arts minder dan 30% risico lopen op terugval binnen een jaar.
10. Reeds bestaande leverziekte (bijv. cirrose, chronische hepatitis B of C, niet-alcoholische steatohepatitis, scleroserende cholangitis)
11. Bekende voorgeschiedenis van positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HsbAg) of hepatitis C-antilichaam of voorgeschiedenis van positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
12. Hematologische aandoening onafhankelijk van leukemie
13. Geen toestemming voor registratie, opslag en verwerking van de individuele ziektekenmerken en beloop alsmede informatie van de huisarts en/of andere bij de behandeling van de patiënt betrokken artsen over deelname aan het onderzoek
14. Geen toestemming voor biobankieren
15. Huidige deelname aan enig ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 30 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksproduct of op enig moment tijdens het onderzoek
16. Patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze dit onderzoeksprotocol niet kunnen naleven
17. Vrouwen die borstvoeding geven of vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij screeningsbezoek
18. Patiënten in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken tijdens de studie en 3 maanden na de laatste dosis crenolanib.