Estudo de Crenolanibe em Combinação com Quimioterapia em Pacientes com Leucemia Mielóide Aguda Recidivante ou Refratária e Mutações FLT3 Ativadoras

Critério de inclusão:

1. Pacientes com diagnóstico confirmado de LMA refratária à terapia de indução ou recaída após tratamento de primeira linha, incluindo quimioterapia, TCH autólogo e alogênico

   1. refratário à terapia de indução é definido como nenhum CR, CRi, PR (de acordo com os critérios padrão, 28) após uma terapia de indução intensiva incluindo pelo menos 7 dias de citarabina 100-200mg/m² continuamente ou um regime equivalente com citarabina com dose total não inferior superior a 700mg/m² por ciclo e 3 dias de uma antraciclina (por ex. daunorrubicina, idarrubicina)
   2. recaída após terapia de primeira linha é definida como LMA recidivante (de acordo com os critérios padrão, 28) após uma terapia de primeira linha incluindo pelo menos uma terapia intensiva de indução e consolidação
2. Presença de mutação ativadora de FLT3 no momento da doença refratária ou recidiva avaliada no laboratório de referência AMLSG central dentro do estudo AMLSG BiO (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01252485); a positividade de FLT3-ITD e FLT3-TKD é definida com base na análise de genescan com uma proporção de mutante para tipo selvagem igual ou superior a 5%
3. Pacientes considerados elegíveis para quimioterapia intensiva
4. Status de desempenho ECOG de ≤ 2
5. Idade ≥ 18 anos com capacidade para dar consentimento informado por escrito
6. Mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 72 horas antes do registro ("Mulheres com potencial para engravidar" é definido como um mulher madura sexualmente ativa que não foi submetida a histerectomia ou que teve menstruação em qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
7. Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em evitar engravidar durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de crenolanibe.
8. As mulheres com potencial para engravidar devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar um método aceitável de controle de natalidade (DIU, laqueadura ou vasectomia do parceiro). A contracepção hormonal é um método inadequado de controle de natalidade.
9. Os homens devem usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial para engravidar, mesmo que tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida e devem concordar em evitar ter filhos (durante a terapia e por 3 meses após a última dose de crenolanibe).
10. Disposto a aderir aos requisitos específicos do protocolo
11. Após o recebimento de informações verbais e escritas sobre o estudo, o paciente deve fornecer consentimento informado assinado antes que qualquer atividade relacionada ao estudo seja realizada.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um paciente da inscrição no estudo:

1. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita aos medicamentos do estudo e/ou quaisquer excipientes
2. Estado de desempenho ECOG >2

3. Função cardíaca, hepática e/ou renal inadequada na visita de triagem definida como:

   • fração de ejeção < 45% confirmada por ecocardiografia
   • creatinina >1,5x nível sérico normal superior
   • bilirrubina total > nível sérico normal superior
   • AST ou ALT >2x nível sérico normal superior
4. Envolvimento ativo do sistema nervoso central

5. Qualquer doença ou história clinicamente significativa, avançada ou instável pode interferir nas avaliações de variáveis ​​primárias ou secundárias ou colocar o paciente em risco especial, como:

   • Infarto do miocárdio, angina instável dentro de 3 meses antes da triagem
   • Insuficiência cardíaca NYHA III/IV
   • Distúrbio ventilatório obstrutivo ou restritivo grave
   • Infecção descontrolada
6. Distúrbio neurológico ou psiquiátrico grave que interfere na capacidade de dar consentimento informado
7. Atualmente recebendo uma terapia não permitida durante o estudo, conforme definido na Seção 10.6.5
8. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) sob terapia imunossupressora diferente de esteróides
9. Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída em um ano.
10. Doença hepática pré-existente (por exemplo,. cirrose, hepatite crônica B ou C, esteato-hepatite não alcoólica, colangite esclerosante)
11. História conhecida de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HsbAg) ou anticorpo para hepatite C ou história de teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
12. Distúrbio hematológico independente de leucemia
13. Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características e curso individuais da doença, bem como informações do médico de família e/ou outros médicos envolvidos no tratamento do paciente sobre a participação no estudo
14. Sem consentimento para biobanking
15. Participação atual em qualquer outro estudo clínico intervencionista dentro de 30 dias antes da primeira administração do produto experimental ou a qualquer momento durante o estudo
16. Pacientes conhecidos ou suspeitos de não serem capazes de cumprir este protocolo de estudo
17. Mulheres amamentando ou mulheres com teste de gravidez positivo na visita de triagem
18. Pacientes com potencial para engravidar que não desejam usar métodos contraceptivos adequados durante o estudo e 3 meses após a última dose de crenolanibe.