Studie zu Crenolanib in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie und aktivierenden FLT3-Mutationen

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit bestätigter AML-Diagnose, die entweder gegenüber einer Induktionstherapie refraktär waren oder nach einer Erstlinienbehandlung, einschließlich Chemotherapie, autologer und allogener HCT, einen Rückfall erlitten

   1. refraktär gegenüber einer Induktionstherapie ist definiert als kein CR, CRi, PR (gemäß Standardkriterien, 28) nach einer intensiven Induktionstherapie, die mindestens 7 Tage Cytarabin 100-200 mg/m² kontinuierlich oder ein äquivalentes Regime mit Cytarabin mit einer Gesamtdosis von nicht weniger umfasst als 700 mg/m² pro Zyklus und 3 Tage Anthrazyklin (z. Daunorubicin, Idarubicin)
   2. Rezidiv nach Erstlinientherapie ist definiert als rezidivierende AML (gemäß Standardkriterien, 28) nach einer Erstlinientherapie, einschließlich mindestens einer intensiven Induktions- und Konsolidierungstherapie
2. Vorhandensein einer FLT3-aktivierenden Mutation zum Zeitpunkt der refraktären Erkrankung oder des Rückfalls im zentralen AMLSG-Referenzlabor im Rahmen der AMLSG-BiO-Studie (ClinicalTrials.gov Kennung: NCT01252485); Die Positivität von FLT3-ITD und FLT3-TKD wird basierend auf einer Genescan-Analyse mit einem Mutanten-zu-Wildtyp-Verhältnis von mindestens 5 % definiert.
3. Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet sind
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2
5. Alter ≥ 18 Jahre mit der Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
6. Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml aufweisen („Frauen im gebärfähigen Alter“ sind definiert als a sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder die in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
7. Patientinnen im reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, eine Schwangerschaft während der Therapie und für 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis zu vermeiden.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder mit einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung beginnen (IUP, Eileiterunterbindung oder Vasektomie des Partners). Die hormonelle Verhütung ist eine unzureichende Methode der Empfängnisverhütung.
9. Männer müssen bei jedem sexuellen Kontakt mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und müssen sich bereit erklären, kein Kind zu zeugen (während der Therapie und für 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis).
10. Bereit, sich an protokollspezifische Anforderungen zu halten
11. Nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Informationen über die Studie muss der Patient eine unterschriebene Einverständniserklärung abgeben, bevor studienbezogene Aktivitäten durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt einen Patienten von der Studienteilnahme aus:

1. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikamente und/oder Hilfsstoffe
2. ECOG-Leistungsstatus >2

3. Unzureichende Herz-, Leber- und/oder Nierenfunktion beim Screening-Besuch, definiert als:

   • Ejektionsfraktion < 45 %, bestätigt durch Echokardiographie
   • Kreatinin > 1,5x oberer normaler Serumspiegel
   • Gesamtbilirubin > oberer normaler Serumspiegel
   • AST oder ALT > 2x oberer normaler Serumspiegel
4. Aktive Beteiligung des zentralen Nervensystems

5. Jede klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Krankheit oder Vorgeschichte davon kann die Bewertung der primären oder sekundären Variablen beeinträchtigen oder den Patienten einem besonderen Risiko aussetzen, wie z. B.:

   • Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
   • Herzinsuffizienz NYHA III/IV
   • Schwere obstruktive oder restriktive Ventilationsstörung
   • Unkontrollierte Infektion
6. Schwere neurologische oder psychiatrische Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben
7. Aktueller Erhalt einer während der Studie nicht zugelassenen Therapie gemäß Abschnitt 10.6.5
8. Aktive Graft-versus-Host-Disease (GvHD) unter immunsuppressiver Therapie, die sich von Steroiden unterscheidet
9. Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall innerhalb eines Jahres einschätzt.
10. Vorbestehende Lebererkrankung (z. Leberzirrhose, chronische Hepatitis B oder C, nichtalkoholische Steatohepatitis, sklerosierende Cholangitis)
11. Bekannter positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HsbAg) oder Hepatitis-C-Antikörper in der Vorgeschichte oder positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) in der Vorgeschichte
12. Hämatologische Störung unabhängig von Leukämie
13. Keine Einwilligung zur Erfassung, Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitsmerkmale und -verläufe sowie Information des Hausarztes und/oder anderer an der Behandlung des Patienten beteiligter Ärzte über die Studienteilnahme
14. Keine Zustimmung zum Biobanking
15. Aktuelle Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie
16. Patienten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie dieses Studienprotokoll nicht einhalten können
17. Stillende Frauen oder Frauen mit einem positiven Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch
18. Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und 3 Monate nach der letzten Crenolanib-Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.