Studio di crenolanib in combinazione con chemioterapia in pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria e mutazioni attivanti FLT3

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi confermata di LMA refrattaria alla terapia di induzione o recidiva dopo il trattamento di prima linea comprendente chemioterapia, HCT autologo e allogenico

   1. refrattario alla terapia di induzione è definito come assenza di CR, CRi, PR (secondo i criteri standard, 28) dopo una terapia di induzione intensiva comprendente almeno 7 giorni di citarabina 100-200 mg/m² continuativamente o un regime equivalente con citarabina con dose totale non inferiore superiore a 700 mg/m² per ciclo e 3 giorni di un'antraciclina (ad es. daunorubicina, idarubicina)
   2. recidivante dopo terapia di prima linea è definita come LMA recidivante (secondo i criteri standard, 28) dopo una terapia di prima linea comprendente almeno una terapia intensiva di induzione e consolidamento
2. Presenza di mutazione attivante FLT3 al momento della malattia refrattaria o della recidiva valutata nel laboratorio di riferimento AMLSG centrale nell'ambito dello studio AMLSG BiO (ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT01252485); la positività di FLT3-ITD e FLT3-TKD è definita sulla base dell'analisi genescan con un rapporto tra mutante e wild-type uguale o superiore al 5%
3. Pazienti considerati eleggibili per chemioterapia intensiva
4. Performance status ECOG di ≤ 2
5. Età ≥ 18 anni con la capacità di dare il consenso informato scritto
6. Le donne in età fertile non gravide e che non allattano (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 72 ore prima della registrazione ("Donne in età fertile" è definita come donna matura sessualmente attiva che non ha subito un intervento di isterectomia o che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
7. Le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva devono accettare di evitare una gravidanza durante la terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib.
8. Le donne in età fertile devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare un metodo accettabile di controllo delle nascite (IUD, legatura delle tube o vasectomia del partner). La contraccezione ormonale è un metodo inadeguato di controllo delle nascite.
9. Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con donne in età fertile, anche se hanno subito con successo una vasectomia e devono accettare di evitare di procreare (durante la terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib).
10. Disposti a rispettare i requisiti specifici del protocollo
11. Dopo aver ricevuto informazioni verbali e scritte sullo studio, il paziente deve fornire il consenso informato firmato prima che venga svolta qualsiasi attività correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un paziente dall'arruolamento nello studio:

1. Ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci in studio e/o a qualsiasi eccipiente
2. Performance status ECOG >2

3. Funzione cardiaca, epatica e/o renale inadeguata alla Visita di Screening definita come:

   • frazione di eiezione < 45% confermata dall'ecocardiografia
   • creatinina > 1,5 volte il livello sierico normale superiore
   • bilirubina totale > livello sierico normale superiore
   • AST o ALT > 2 volte il livello sierico normale superiore
4. Coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale

5. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile o storia di ciò può interferire con le valutazioni delle variabili primarie o secondarie o mettere il paziente a rischio speciale, come ad esempio:

   • Infarto del miocardio, angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
   • Scompenso cardiaco NYHA III/IV
   • Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva
   • Infezione incontrollata
6. Grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare un consenso informato
7. Attualmente in trattamento con una terapia non consentita durante lo studio, come definito nella Sezione 10.6.5
8. Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GvHD) in terapia immunosoppressiva diversa dagli steroidi
9. Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a meno del 30% di rischio di recidiva entro un anno.
10. Malattia epatica preesistente (ad es. cirrosi, epatite cronica B o C, steatoepatite non alcolica, colangite sclerosante)
11. Storia nota di test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HsbAg) o anticorpo dell'epatite C o storia di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
12. Disturbo ematologico indipendente dalla leucemia
13. Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle caratteristiche e del decorso della malattia individuale, nonché delle informazioni del medico di famiglia e/o di altri medici coinvolti nel trattamento del paziente sulla partecipazione allo studio
14. Nessun consenso per il biobancaggio
15. Attuale partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima della prima somministrazione del prodotto sperimentale o in qualsiasi momento durante lo studio
16. Pazienti noti o sospettati di non essere in grado di rispettare questo protocollo di sperimentazione
17. Donne che allattano o con test di gravidanza positivo alla visita di Screening
18. Pazienti in età fertile non disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e 3 mesi dopo l'ultima dose di crenolanib.