再発または難治性の急性骨髄性白血病患者および FLT3 変異の活性化患者における化学療法と組み合わせたクレノラニブの研究
再発または難治性の急性骨髄性白血病および活性化 FLT3 変異を有する患者における化学療法と組み合わせたクレノラニブの用量設定ランイン第 I 相に続く第 III 相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験
主な試験は、包含/除外基準で定義されている活性化 FLT3 変異を有する再発または難治性の AML 成人患者を対象とした、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、第 III 相、多施設試験です。
研究の最初の非盲検用量設定ランインフェーズIは、研究の実験アームに従って、18人の患者にミトキサントロンとシタラビン（MC）からなるサルベージ化学療法と一緒に研究薬クレノラニブを投与して行われます。 この用量設定慣らしフェーズ I の完了後、毒性および応答データは、調整調査員によって外部のデータおよび安全性監視委員会 (DSMB) および試験委員会に提供されます。 試験委員会は、これらのデータと用量変更に関する DSMB の推奨に基づいて決定し、試験の二重盲検、プラセボ対照、無作為化段階に関する試験のさらなる実施を決定します。
二重盲検、プラセボ対照の無作為化部分は、用量設定の慣らしフェーズ I の完了と試験委員会の肯定的な意見の後に開始されます。
クレノラニブは MC の 7 日目に開始し、次の化学療法の 48 時間前まで継続的に投与されます。同種 HCT を受ける場合、クレノラニブはコンディショニングの 48 時間前に保持され、移植後 30 日以内、遅くとも 100 日以内に再開されます。
サンプル サイズ 無作為化フェーズ: 276 人の患者
主な目的：再発または難治性の成人患者におけるイベントフリー（EFS）および全生存（OS）に対するクレノラニブによる同種造血細胞移植および進行中の単剤維持療法を含むサルベージ化学療法および地固め療法と組み合わせて投与されたクレノラニブの影響を評価するFLT3活性化変異を有するAML。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Ulm、ドイツ、89081
- Ulm University Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
-導入療法に難治性であるか、化学療法、自家および同種HCTを含む一次治療後に再発したAMLの診断が確認された患者
- 寛解導入療法に不応性とは、シタラビン100～200mg/m²を少なくとも7日間継続的に使用するか、総用量が少なくないシタラビンによる同等のレジメンを含む、1回の集中的な寛解導入療法後にCR、CRi、PR（標準基準28による）がないことと定義されます。 1 サイクルあたり 700mg/m² 以上で、3 日間のアントラサイクリン (例: ダウノルビシン、イダルビシン)
- 一次治療後の再発は、少なくとも 1 つの集中的な寛解導入および地固め療法を含む一次治療後の再発 AML (標準基準 28 による) と定義されます。
- 難治性疾患または再発時の FLT3 活性化変異の存在は、AMLSG BiO 研究 (ClinicalTrials.gov) 内の中央 AMLSG 参照研究所で評価されました 識別子: NCT01252485); FLT3-ITD および FLT3-TKD の陽性は、野生型に対する変異体の比率が 5% 以上である遺伝子スキャン分析に基づいて定義されます
- -集中化学療法の対象と見なされる患者
- -ECOGパフォーマンスステータスが2以下
- -書面によるインフォームドコンセントを提供できる18歳以上の年齢
- -出産の可能性のある非妊娠および非授乳中の女性（WOCBP）は、登録前72時間以内に少なくとも25 mIU / mLの感度内で血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（「出産の可能性のある女性」は、性的に活発な成熟した女性で、子宮摘出術を受けていないか、過去 24 か月連続で月経があった場合）。
- 生殖年齢の女性患者は、治療中およびクレノラニブの最終投与後 3 か月間は妊娠を避けることに同意する必要があります。
- 出産の可能性のある女性は、異性間性交を継続的に禁欲することを約束するか、容認できる避妊法（IUD、卵管結紮、またはパートナーの精管切除）を開始する必要があります。 ホルモン避妊は、避妊の不適切な方法です。
- 男性は、妊娠の可能性のある女性と性的接触をする際にはラテックス製コンドームを使用する必要があります。精管切除が成功し、子供をもうけることを避けることに同意する必要があります (治療中およびクレノラニブの最終投与後 3 か月間)。
- プロトコル固有の要件を喜んで順守する
- 研究に関する口頭および書面による情報を受け取った後、患者は、研究に関連する活動を実施する前に、署名されたインフォームドコンセントを提供する必要があります。
除外基準:
以下のいずれかが存在する場合、患者は研究登録から除外されます。
- -治験薬および/または賦形剤に対する既知または疑われる過敏症
- ECOGパフォーマンスステータス>2
-スクリーニング訪問時の不十分な心臓、肝臓、および/または腎機能は次のように定義されます：
- 心エコー検査で確認された駆出率 < 45%
- クレアチニン > 1.5x 正常血清レベル
- 総ビリルビン > 正常血清レベルの上限
- ASTまたはALT＞正常血清レベルの2倍以上
- アクティブな中枢神経系の関与
一次変数または二次変数の評価を妨げたり、患者を次のような特別なリスクにさらしたりする可能性のある、臨床的に重要な、進行した、または不安定な疾患または病歴。
- スクリーニング前3ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症
- 心不全 NYHA III/IV
- 重度の閉塞性または拘束性換気障害
- コントロールされていない感染
- -インフォームドコンセントを与える能力を妨げる重度の神経障害または精神障害
- -現在、セクション10.6.5で定義されているように、研究中に許可されていない治療を受けている
- -ステロイドとは異なる免疫抑制療法下の活動性移植片対宿主病（GvHD）
- -非黒色腫皮膚がん以外の「現在活動中の」2番目の悪性腫瘍の患者。 患者が治療を完了し、1 年以内に再発するリスクが 30% 未満であると医師が判断した場合、患者は「現在進行中の」悪性腫瘍を持っているとは見なされません。
- 既存の肝疾患 (例えば、. 肝硬変、B型またはC型慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、硬化性胆管炎）
- -B型肝炎表面抗原（HsbAg）またはC型肝炎抗体の陽性検査の既知の病歴またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）の陽性検査の病歴
- 白血病以外の血液疾患
- 個々の疾患の特徴と経過、およびかかりつけ医および/または研究参加に関する患者の治療に関与する他の医師の情報の登録、保存、および処理に対する同意なし
- バイオバンキングの同意なし
- -治験薬の最初の投与前30日以内の他の介入臨床研究への現在の参加、または研究中の任意の時点
- -この試験プロトコルを順守できないことがわかっている、または疑われる患者
- -授乳中の女性またはスクリーニング訪問時に妊娠検査が陽性の女性
- -出産の可能性のある患者 研究中およびクレノラニブの最後の投与から3か月間、適切な避妊を使用することを望まない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
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プラセボコンパレーター：標準アーム
プラセボと組み合わせた化学療法 (MC)
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導入療法:
地固め療法： 若年成人患者（18～60歳）： シタラビン 1500 mg/m² を、1 日目から 3 日目に BID で 3 時間にわたって静脈内注入することにより (総用量 9000 mg/m²)。 高齢の患者（> 60歳）および/または以前の同種HCT： シタラビン 1000 mg/m² 静脈内投与 1日目から3日目にBIDで3時間かけて注入します（総用量6000 mg / m²）。 導入療法: プラセボは p.o. TIDは7日目以降から開始し、その後、次の化学療法の48時間前まで継続的に投与されます。 地固め療法： プラセボは4日目に開始し、その後、その後の地固め化学療法開始の48時間前まで連続投与します。 プラセボによる維持療法は、同種HCTまたは中用量のシタラビン強化療法後のすべての患者を対象としています。 同種HCTまたはIDACからの回復後、364日間（28日間で13サイクルに相当）維持療法が行われます。 プラセボによる維持は、導入療法中に許容されるのと同じ用量で行われます。 サルベージ再寛解導入化学療法後に CR または CRi を達成した患者では、一致した血縁または非血縁のドナーからの同種 HCT が地固めの好ましい形態である。 同種異系HSCの好ましい供給源は、動員された末梢血幹細胞である。 他の形態の同種移植（ハプロ同一ドナー、臍帯血）が許可されます。 同種 HCT は、最後の化学療法開始後の最も早い時点で実施する必要がありますが、遅くとも 56 日後までに実施する必要があります。 この時間枠を超えた移植の遅延については、調整調査官と話し合う必要があります。 患者は、MC によるサルベージ再導入化学療法の直後に同種 HCT を受けることができますが、後で IDAC による地固め療法を受けることもできます。 |
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実験的：実験アーム
クレノラニブと併用する化学療法（MC）
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導入療法:
地固め療法： 若年成人患者（18～60歳）： シタラビン 1500 mg/m² を、1 日目から 3 日目に BID で 3 時間にわたって静脈内注入することにより (総用量 9000 mg/m²)。 高齢の患者（> 60歳）および/または以前の同種HCT： シタラビン 1000 mg/m² 静脈内投与 1日目から3日目にBIDで3時間かけて注入します（総用量6000 mg / m²）。 サルベージ再寛解導入化学療法後に CR または CRi を達成した患者では、一致した血縁または非血縁のドナーからの同種 HCT が地固めの好ましい形態である。 同種異系HSCの好ましい供給源は、動員された末梢血幹細胞である。 他の形態の同種移植（ハプロ同一ドナー、臍帯血）が許可されます。 同種 HCT は、最後の化学療法開始後の最も早い時点で実施する必要がありますが、遅くとも 56 日後までに実施する必要があります。 この時間枠を超えた移植の遅延については、調整調査官と話し合う必要があります。 患者は、MC によるサルベージ再導入化学療法の直後に同種 HCT を受けることができますが、後で IDAC による地固め療法を受けることもできます。 導入療法: クレノラニブは p.o.次の化学療法の 48 時間前まで連続して 7 日目以降に TID を開始します。 地固め療法： クレノラニブは4日目に開始し、その後、その後の強化化学療法の開始の48時間前まで連続投与します。 クレノラニブによる維持療法は、同種HCTまたは中用量のシタラビン強化療法後のすべての患者を対象としています。 同種HCTまたはIDACからの回復後、364日間（28日間で13サイクルに相当）維持療法が行われます。 クレノラニブによる維持は、導入療法中に許容されるのと同じ用量で行われます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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全生存期間 (OS)
時間枠：4年
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4年
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イベントフリーサバイバル（EFS）
時間枠：4年
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4年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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再発の累積発生率（CIR）
時間枠：4年
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4年
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累積死亡率 (CID)
時間枠：4年
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4年
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寛解導入療法後の完全寛解（CR）および不完全血球数回復を伴う完全寛解（CRi）の割合
時間枠：2ヶ月
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2ヶ月
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生活の質 (QoL)
時間枠：5.5年
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EORTC Quality of Life Core Questionnaire (QLQ-C30) によって評価された生活の質。自己評価された付随疾患、後期治療効果、および人口統計 (24) に関する情報によって補足され、スクリーニング来院時、最終導入サイクル後、最終統合後サイクル、治療訪問の終了時、およびその後は毎年。
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5.5年
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早期死亡率または形成不全による死亡率（EDまたはHD）
時間枠：2ヶ月
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2ヶ月
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毒性：血液毒性および非血液毒性の種類、頻度、重症度、タイミング、および関連性
時間枠：1.5年
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血液毒性および非血液毒性の種類、頻度、重症度、時期および関連性
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1.5年
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。