难治性慢性 GVHD 个体成人和儿童患者剂量递增白细胞介素 2 治疗研究

纳入标准

• 7-8/8 HLA 匹配（HLA-A、-B、-C、-DRB1）同种异体造血干细胞移植的接受者
• 尽管使用了 2 种或更多种药物，参与者必须患有类固醇难治性 cGVHD。 类固醇难治性 cGVHD 定义为尽管使用 ≥ 0.25 mg/kg/天（或 0.5 mg/kg 每隔一天）至少 4 周（或等效剂量的替代糖皮质激素）而没有完全解决体征和症状。 患有需要全身治疗的广泛或有限慢性 GVHD 的参与者符合条件。
• 入组前 4 周稳定剂量的糖皮质激素。
• 入组前 4 周内未添加或减去其他免疫抑制药物（例如钙调磷酸酶抑制剂、西罗莫司、吗替麦考酚酯）。 免疫抑制药物的剂量可根据该药物的治疗范围进行调整。

• 参与者必须具有以下定义的足够器官功能：

  • 肝脏：足够的肝功能（总胆红素≤2.0 mg/dl-吉尔伯特综合征参与者允许例外；AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2x机构ULN），除非肝功能障碍是假定的cGVHD的表现。 对于将 LFT 异常作为 cGVHD 的唯一表现的参与者，在入组前需要在肝活检中记录 GVHD。 如果治疗医师将异常 LFT 记录为与肝 cGVHD 一致，则在涉及其他器官系统的活动性 cGVHD 的情况下也可能允许异常 LFT，并且在这种情况下不会强制进行肝活检。
  • 肺部：FEV1 ≥ 50% 或 DLCO(Hb) ≥ 预测值的 40%，除非肺功能障碍被认为是由慢性 GVHD 引起的。
  • 肾脏：血清肌酐 ≤ 机构 ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
  • 儿科患者的肌酐清除率必须≥ 60 mL/min/1.73 m2 与血清肌酐水平无关。
  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1000/mcL 和血小板 ≥ 50,000/mcL 表明骨髓功能充足，无需生长因子或输血
  • 心脏：入组前 6 个月内无心肌梗塞或 NYHA III 级或 IV 级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据。 在进入研究之前，筛选时的任何 ECG 异常都必须由研究者记录为与医学无关。
• Karnofsky/Lansky 性能状态 ≥ 60%（附录 A）
• 年龄 ≥ 2 岁。 根据我们的机构经验和已发表的报告，2 岁以下儿童的 cGVHD 发病率很少见。 41 每日 SC 注射低剂量 IL-2 已用于小至 2 岁的儿科 HSCT 后患者。 39 使用 Insuflon® 留置 SC 导管，低分子肝素和胰岛素等其他药物的长时间每日 SC 注射通常在年轻的儿科人群中使用并且耐受性良好。 并非所有儿科患者都需要使用 Insuflon® 留置 SC 导管进行 IL-2 给药，其使用将取决于患者和提供者的偏好
• IL-2 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知化疗药物会致畸，有生育能力和生育能力的参与者必须同意在研究开始之前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及 IL-2 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 参与者或其父母/合法授权代表能够理解和/或愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 持续服用泼尼松（等效）剂量要求 > 1 mg/kg/天（或等效剂量）的参与者。
• 同时使用钙调神经磷酸酶抑制剂和西罗莫司（单独使用任何一种药物均可）的参与者。
• 在 4 周前开始使用新的免疫抑制药物、体外光分离疗法或利妥昔单抗治疗的参与者。
• 移植后暴露于供体淋巴细胞输注 (DLI) 或 T 细胞或 IL-2 靶向药物（例如 ATG、alemtuzumab、basiliximab、denileukin diftitox）之前 100 天内。
• 入组前 4 周内的其他研究药物，除非由首席研究员批准。 允许在 4 周之前停止的既往固定剂量 IL-2 治疗。
• 先前血液病有活动性恶性复发或复发的参与者。
• 无法遵守 IL-2 治疗方案的参与者。
• 器官移植（同种异体移植）接受者。
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性个体不符合资格，因为在异基因 HSCT 后可能与使用的药物发生药代动力学相互作用。 此外，这些人感染致命病毒的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。
• 归因于与 IL-2 具有相似化学或生物成分的化合物的严重过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 患有活动性不受控制的乙型或丙型肝炎的个体不符合资格，因为他们在 HSCT 后处于致死性治疗相关肝毒性的高风险中。
• 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于继发于母亲治疗的哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此应停止母乳喂养。