Исследование индивидуальной терапии интерлейкином-2 с увеличением дозы у взрослых и детей при рефрактерной хронической РТПХ

Критерии включения

• Реципиент 7-8/8 HLA-совместимых (HLA-A, -B, -C, -DRB1) аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток
• Участники должны иметь стероид-резистентную хРТПХ, несмотря на использование 2 или более препаратов. Стероидорефрактерная хРТПХ определяется как наличие стойких признаков и симптомов хРТПХ (Приложение C, D), несмотря на применение преднизолона в дозе ≥ 0,25 мг/кг/сут (или 0,5 мг/кг через день) в течение как минимум 4 недель (или эквивалентное дозирование чередующихся глюкокортикоидов) без полного разрешения признаков и симптомов. Участники с обширной или ограниченной хронической РТПХ, требующей системной терапии, имеют право на участие.
• Стабильная доза глюкокортикоидов в течение 4 недель до включения в исследование.
• Запрещается добавление или отмена других иммунодепрессантов (например, ингибиторов кальциневрина, сиролимуса, микофенолата-мофетила) в течение 4 недель до включения в исследование. Доза иммунодепрессантов может быть скорректирована в зависимости от терапевтического диапазона этого препарата.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже:

  • Печень: Адекватная функция печени (общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл — исключение разрешено для участников с синдромом Жильбера; АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2x ВГН учреждения), если дисфункция печени не является проявлением предполагаемой хРТПХ. Для участников с аномальными LFT как единственным проявлением хРТПХ перед включением в исследование потребуется документально подтвержденная РТПХ при биопсии печени. Аномальные ТФП в контексте активной хРТПХ, затрагивающей другие системы органов, также могут быть разрешены, если лечащий врач документирует аномальные ТФП как соответствующие ХТПХ печени, и в этой ситуации биопсия печени не обязательна.
  • Легочные: ОФВ1 ≥ 50% или DLCO(Hb) ≥ 40% от должного, за исключением случаев, когда считается, что легочная дисфункция вызвана хронической РТПХ.
  • Почки: креатинин сыворотки ≤ установленной ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше установленной нормы.
  • У детей должен быть клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73. м2 независимо от уровня креатинина в сыворотке.
  • На адекватную функцию костного мозга указывает абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥50 000/мкл без факторов роста или трансфузий.
  • Сердечные: отсутствие инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечной недостаточности класса III или IV по NYHA, неконтролируемой стенокардии, тяжелой неконтролируемой желудочковой аритмии или электрокардиографических признаков острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
• Статус Карновски/Лански ≥ 60% (Приложение A)
• Возраст ≥ 2 лет. По нашему стационарному опыту и по опубликованным данным заболеваемость хРТПХ у детей в возрасте до 2 лет встречается редко. 41 Ежедневные подкожные инъекции низких доз ИЛ-2 использовались у детей в возрасте от 2 лет после ТГСК. 39 Продолжительные ежедневные подкожные инъекции других препаратов, таких как низкомолекулярный гепарин и инсулин, обычно вводят и хорошо переносят у детей раннего возраста с использованием постоянного п/к катетера Insuflon®. Использование постоянного подкожного катетера Insuflon® для введения IL-2 не требуется для всех педиатрических пациентов, и его использование будет зависеть от предпочтений пациента и поставщика.
• Влияние ИЛ-2 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что химиотерапевтические агенты обладают тератогенным действием, участники детородного и отцовского потенциала должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения ИЛ-2.
• Способность понять и / или готовность участника или его родителя / законного представителя подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Участники с постоянной потребностью в дозе преднизолона (эквивалентной) > 1 мг/кг/день (или эквивалентной).
• Участники с одновременным применением ингибитора кальциневрина и сиролимуса (приемлем любой из этих агентов).
• Участники с новыми иммуносупрессивными препаратами, экстракорпоральным фотоферезом или терапией ритуксимабом, начатыми за 4 недели до этого.
• Участник, подвергшийся посттрансплантационному вливанию донорских лимфоцитов (DLI) или таргетным препаратам на Т-клетки или IL-2 (например, АТГ, алемтузумаб, базиликсимаб, денилейкин дифтитокс) в течение 100 дней.
• Другие исследуемые препараты в течение 4 недель до регистрации, если только это не одобрено Главным исследователем. Предыдущая терапия ИЛ-2 в фиксированных дозах, которая была прекращена до 4 недель, разрешена.
• Участники с активным злокачественным рецидивом или рецидивом предшествующего гематологического заболевания.
• Участники с неспособностью соблюдать режим лечения IL-2.
• Реципиент трансплантации органов (аллотрансплантат).
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с агентами, используемыми после аллогенной ТГСК. Кроме того, эти люди подвергаются повышенному риску летальных инфекций. Соответствующие исследования будут проведены среди участников, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Тяжелые аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к ИЛ-2.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Лица с активным неконтролируемым гепатитом B или C не подходят, поскольку они подвержены высокому риску летальной гепатотоксичности, связанной с лечением, после ТГСК.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить.