Studio sulla terapia con interleuchina-2 a dose intensificata di singoli pazienti adulti e pediatrici per la GVHD cronica refrattaria

Criterio di inclusione

• Destinatario di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche 7-8/8 HLA-matched (HLA-A, -B, -C, -DRB1)
• I partecipanti devono avere cGVHD refrattario agli steroidi nonostante l'uso di 2 o più agenti. La cGVHD refrattaria agli steroidi è definita come presenza di segni e sintomi persistenti di cGVHD (Appendice C, D) nonostante l'uso di prednisone a dosi ≥ 0,25 mg/kg/die (o 0,5 mg/kg a giorni alterni) per almeno 4 settimane (o dosaggio equivalente di glucocorticoidi alternativi) senza completa risoluzione di segni e sintomi. Sono ammissibili i partecipanti con GVHD cronica estesa o limitata che richiedono una terapia sistemica.
• Dose stabile di glucocorticoidi per 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Nessuna aggiunta o sottrazione di altri farmaci immunosoppressori (ad esempio, inibitori della calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetile) per 4 settimane prima dell'arruolamento. La dose di medicinali immunosoppressori può essere aggiustata in base al range terapeutico di quel farmaco.

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito:

  • Epatico: funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dl-eccezione consentita nei partecipanti con sindrome di Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN istituzionale), a meno che la disfunzione epatica non sia una manifestazione di presunta cGVHD. Per i partecipanti con LFT anormali come unica manifestazione di cGVHD, prima dell'arruolamento sarà richiesto GVHD documentato sulla biopsia epatica. Gli LFT anomali nel contesto di cGVHD attiva che coinvolgono altri sistemi di organi possono anche essere consentiti se il medico curante documenta gli LFT anormali come coerenti con la cGVHD epatica e in questa situazione non sarà richiesta una biopsia epatica.
  • Polmonare: FEV1 ≥ 50% o DLCO(Hb) ≥ 40% del predetto, a meno che la disfunzione polmonare non sia ritenuta dovuta a GVHD cronica.
  • Renale: creatinina sierica ≤ ULN istituzionale o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
  • I pazienti pediatrici devono avere una clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 indipendentemente dal livello di creatinina sierica.
  • Adeguata funzionalità del midollo osseo indicata da conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/mcL e piastrine ≥ 50.000/mcL senza fattori di crescita o trasfusioni
  • Cardiaco: nessun infarto miocardico entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
• Karnofsky/Lansky performance status ≥ 60% (Appendice A)
• Età ≥ 2 anni. Nella nostra esperienza istituzionale e secondo i rapporti pubblicati, l'incidenza di cGVHD nei bambini di età inferiore a 2 anni è rara. 41 Iniezioni SC giornaliere di IL-2 a basso dosaggio sono state utilizzate in pazienti pediatrici post-HSCT di appena 2 anni. 39 Le iniezioni SC giornaliere prolungate di altri farmaci come l'eparina a basso peso molecolare e l'insulina sono comunemente somministrate e ben tollerate nella giovane popolazione pediatrica con l'uso del catetere SC a permanenza Insuflon®. L'uso del catetere SC a permanenza Insuflon® per la somministrazione di IL-2 non è richiesto per tutti i pazienti pediatrici e il loro uso dipenderà dalla preferenza del paziente e del fornitore
• Gli effetti dell'IL-2 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti chemioterapici sono noti per essere teratogeni, i partecipanti in età fertile e procreativa devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I maschi trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di IL-2.
• Capacità di comprensione e/o disponibilità del partecipante o del suo genitore/rappresentante legalmente autorizzato a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con fabbisogno di dose di prednisone (equivalente) in corso > 1 mg/kg/giorno (o equivalente).
• - Partecipanti con uso concomitante di inibitore della calcineurina più sirolimus (entrambi gli agenti da soli sono accettabili).
• - Partecipanti con nuovi farmaci immunosoppressivi, fotoferesi extracorporea o terapia con rituximab iniziata nelle 4 settimane precedenti.
• Partecipante con esposizione post-trapianto all'infusione di linfociti del donatore (DLI) o farmaci mirati a cellule T o IL-2 (ad es. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileuchina diftitox) nei 100 giorni precedenti.
• Altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento, a meno che non siano stati autorizzati dal Principal Investigator. È consentita una precedente terapia con IL-2 a dose fissa interrotta prima delle 4 settimane.
• - Partecipanti con recidiva maligna attiva o recrudescenza del loro precedente disturbo ematologico.
• - Partecipanti con incapacità di rispettare il regime di trattamento con IL-2.
• Destinatario di trapianto d'organo (allotrapianto).
• Gli individui HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti utilizzati dopo il trapianto allogenico. Inoltre, questi individui sono a maggior rischio di infezioni letali. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a IL-2.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Gli individui con epatite B o C non controllata attiva non sono ammissibili in quanto sono ad alto rischio di epatotossicità correlata al trattamento letale dopo l'HSCT.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto.