Badanie indywidualnej terapii interleukiną-2 ze eskalacją dawki interleukiny-2 u pacjentów dorosłych i dzieci w leczeniu opornej na leczenie przewlekłej GVHD

Kryteria przyjęcia

• Biorca allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych z dopasowaniem 7-8/8 HLA (HLA-A, -B, -C, -DRB1)
• Uczestnicy muszą mieć cGVHD oporną na steroidy pomimo stosowania 2 lub więcej środków. Oporną na steroidy cGVHD definiuje się jako utrzymujące się objawy przedmiotowe i podmiotowe cGVHD (Załącznik C, D) pomimo stosowania prednizonu w dawce ≥ 0,25 mg/kg mc./dobę (lub 0,5 mg/kg mc. co drugi dzień) przez co najmniej 4 tygodnie (lub równoważne dawki alternatywnych glikokortykosteroidów) bez całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Kwalifikują się uczestnicy z rozległą lub ograniczoną przewlekłą GVHD wymagającą terapii systemowej.
• Stabilna dawka glikokortykosteroidów przez 4 tygodnie przed włączeniem.
• Brak dodawania lub odejmowania innych leków immunosupresyjnych (np. inhibitorów kalcyneuryny, sirolimusu, mykofenolanu mofetylu) przez 4 tygodnie przed włączeniem. Dawkę leków immunosupresyjnych można dostosować w zależności od zakresu terapeutycznego tego leku.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Wątroba: Właściwa czynność wątroby (bilirubina całkowita ≤ 2,0 mg/dl – wyjątek dozwolony u uczestników z zespołem Gilberta; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN w placówce), chyba że dysfunkcja wątroby jest przejawem przypuszczalnej cGVHD. W przypadku uczestników z nieprawidłowymi LFT jako jedyną manifestacją cGVHD przed rejestracją wymagana będzie udokumentowana GVHD w biopsji wątroby. Nieprawidłowe LFT w kontekście aktywnej cGVHD obejmującej inne układy narządów mogą być również dozwolone, jeśli lekarz prowadzący udokumentowa, że ​​nieprawidłowe LFT są zgodne z wątrobową cGVHD, a biopsja wątroby nie będzie wymagana w tej sytuacji.
  • Płuc: FEV1 ≥ 50% lub DLCO(Hb) ≥ 40% wartości należnej, chyba że uważa się, że dysfunkcja płuc jest spowodowana przewlekłą GVHD.
  • Nerki: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ ULN w placówce lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.
  • Dzieci i młodzież muszą mieć klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 niezależnie od poziomu kreatyniny w surowicy.
  • Właściwa czynność szpiku kostnego wskazana przez bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) ≥1000/mcL i płytki krwi ≥50 000/mcL bez czynników wzrostu lub transfuzji
  • Serce: brak zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem lub niewydolność serca klasy III lub IV NYHA, niekontrolowana dusznica bolesna, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia. Przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w zapisie EKG podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia.
• Stan sprawności Karnofsky'ego/Lansky'ego ≥ 60% (Załącznik A)
• Wiek ≥ 2 lata. Z naszego doświadczenia instytucjonalnego i opublikowanych raportów wynika, że ​​częstość występowania cGVHD u dzieci w wieku poniżej 2 lat jest rzadka. 41 Codzienne wstrzyknięcia podskórne małej dawki IL-2 stosowano u dzieci i młodzieży po HSCT już w wieku 2 lat. 39 Przedłużone codzienne iniekcje podskórne innych leków, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa i insulina, są powszechnie stosowane i dobrze tolerowane przez młodą populację pediatryczną przy użyciu stałego cewnika podskórnego Insuflon®. Stosowanie stałego cewnika SC Insuflon® do podawania IL-2 nie jest wymagane u wszystkich pacjentów pediatrycznych, a ich użycie będzie zależeć od preferencji pacjenta i świadczeniodawcy
• Wpływ IL-2 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że środki chemioterapeutyczne mają działanie teratogenne, uczestnicy w wieku rozrodczym i mogący ojcostwo muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania IL-2.
• Zdolność zrozumienia i/lub gotowość uczestnika lub jego rodzica/prawnie upoważnionego przedstawiciela do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z ciągłym zapotrzebowaniem na dawkę (równoważną) prednizonu > 1 mg/kg/dobę (lub równoważną).
• Uczestnicy z równoczesnym stosowaniem inhibitora kalcyneuryny i syrolimusa (dopuszczalny jest każdy środek osobno).
• Uczestnicy z nowymi lekami immunosupresyjnymi, fotoferezą pozaustrojową lub terapią rytuksymabem rozpoczętą 4 tygodnie wcześniej.
• Uczestnik z narażeniem po przeszczepie na infuzję limfocytów dawcy (DLI) lub leki ukierunkowane na limfocyty T lub IL-2 (np. ATG, alemtuzumab, bazyliksymab, denileukin diftitox) w ciągu 100 dni przed.
• Inne badane leki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, chyba że główny badacz wyrazi na to zgodę. Dozwolona jest wcześniejsza terapia IL-2 z ustaloną dawką, którą przerwano przed upływem 4 tygodni.
• Uczestnicy z aktywnym nawrotem nowotworu złośliwego lub nawrotem wcześniejszego zaburzenia hematologicznego.
• Uczestnicy z niemożnością przestrzegania schematu leczenia IL-2.
• Biorca przeszczepu narządu (alloprzeszczepu).
• Osoby zakażone wirusem HIV stosujące skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne ze środkami stosowanymi po allogenicznym HSCT. Ponadto osoby te są bardziej narażone na śmiertelne infekcje. Odpowiednie badania zostaną podjęte u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IL-2.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Osoby z aktywnym, niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C nie kwalifikują się, ponieważ są w grupie wysokiego ryzyka śmiertelnej hepatotoksyczności związanej z leczeniem po HSCT.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią.