難治性慢性GVHDに対する個々の成人および小児患者の用量漸増インターロイキン2療法の研究

包含基準

• 7-8/8 HLA一致（HLA-A、-B、-C、-DRB1）の同種造血幹細胞移植のレシピエント
• 参加者は、2 つ以上の薬剤を使用しているにもかかわらず、ステロイド抵抗性 cGVHD を患っていなければなりません。 ステロイド抵抗性 cGVHD は、プレドニゾンを 0.25 mg/kg/日 (または 0.5 mg/kg 隔日) 以上で少なくとも 4 週間 (または代替グルココルチコイドを同等の用量で投与しても、徴候や症状が完全に解消されない。 全身療法を必要とする広範囲または限定的な慢性GVHDの参加者が対象となります。
• 登録前の4週間のグルココルチコイドの安定用量。
• 登録前の 4 週間、他の免疫抑制剤（カルシニューリン阻害剤、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチルなど）の追加または削除を行っていないこと。 免疫抑制剤の投与量は、その薬剤の治療範囲に基づいて調整される場合があります。

• 参加者は、以下に定義されている適切な臓器機能を備えている必要があります。

  • 肝臓：肝機能障害が推定cGVHDの症状である場合を除き、適切な肝機能（総ビリルビン≤2.0mg/dl、ギルバート症候群の参加者には例外として認められる；AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤施設ULNの2倍）。 cGVHD の唯一の症状として異常な LFT を有する参加者については、登録前に肝生検で GVHD を文書化することが必要となります。 他の臓器系が関与する活動性 cGVHD の状況における異常な LFT も、治療医師が異常な LFT が肝臓の cGVHD と一致していると文書化した場合に許可される場合があり、この状況では肝生検は義務付けられません。
  • 肺：肺機能不全が慢性GVHDによるものとみなされる場合を除き、予測値のFEV1 ≥ 50%またはDLCO(Hb) ≥ 40%。
  • 腎臓: 血清クレアチニン ≤ 施設内 ULN またはクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min/1.73 m2は、クレアチニンレベルが施設の正常値を超える参加者の場合です。
  • 小児患者はクレアチニンクリアランスが 60 mL/min/1.73 以上である必要があります。 m2は血清クレアチニンレベルに関係なく。
  • 成長因子や輸血を行っていない場合、絶対好中球数（ANC）≧1000/mcLおよび血小板≧50,000/mcLによって示される適切な骨髄機能
  • 心臓：登録前6か月以内に心筋梗塞がないこと、またはNYHAクラスIIIまたはIVの心不全、制御されていない狭心症、重度の制御されていない心室性不整脈、または急性虚血または能動伝導系異常の心電図上の証拠がないこと。 研究に参加する前に、スクリーニング時の ECG 異常は医学的に関連しないものとして研究者によって文書化されなければなりません。
• Karnofsky/Lansky パフォーマンス ステータス ≥ 60% (付録 A)
• 年齢 2 歳以上。 私たちの施設での経験や公表された報告によれば、2 歳未満の小児における cGVHD の発生はまれです。 低用量の IL-2 の毎日の皮下注射は、2 歳という若さの小児 HSCT 後の患者に使用されています。 低分子量ヘパリンやインスリンなどの他の薬物の毎日の長期間にわたる皮下注射は、一般的に投与されており、Insuflon® 留置皮下カテーテルを使用することで若い小児集団に十分に耐えられます。 IL-2 投与のための Insuflon® 留置 SC カテーテルの使用は、すべての小児患者に必須ではなく、その使用は患者と医療提供者の好みによって異なります。
• 発育中のヒト胎児に対する IL-2 の影響は不明です。 この理由と、化学療法剤には催奇形性があることが知られているため、出産可能性および子育ての可能性のある参加者は、研究参加前および研究期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。参加。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコールで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびIL-2投与完了後4ヶ月間、適切な避妊を行うことにも同意しなければならない。
• 参加者またはその親/法的に権限を与えられた代理人が書面によるインフォームドコンセント文書に署名することを理解する能力、および/またはその意思があること。

除外基準:

• 継続的なプレドニゾン（同等）用量要件> 1 mg/kg/日（または同等）の参加者。
• カルシニューリン阻害剤とシロリムスを同時に使用している参加者（どちらか一方の薬剤のみでも可）。
• 4週間以内に新しい免疫抑制剤、体外フォトフェレーシス、またはリツキシマブ療法を開始した参加者。
• -移植後にドナーリンパ球注入（DLI）、またはT細胞またはIL-2を標的とした薬剤（例：免疫療法）に曝露された参加者。 ATG、アレムツズマブ、バシリキシマブ、デニロイキン ディフティトックス）を100日前以内に服用した。
• 主任研究者の許可がない限り、登録前 4 週間以内のその他の治験薬。 4週間前に中止された以前の固定用量IL-2療法は許可されます。
• 活動性悪性腫瘍の再発または以前の血液疾患の再燃を有する参加者。
• IL-2治療計画に従うことができない参加者。
• 臓器移植（同種移植）レシピエント。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けている HIV 陽性者は、同種 HSCT 後に使用される薬剤との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、対象外となります。 さらに、これらの人々は致死的な感染症のリスクが高くなります。 必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている参加者に対して適切な研究が行われます。
• IL-2と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因する重度のアレルギー反応の病歴。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• 活動性の制御されていないB型肝炎またはC型肝炎を患っている人は、HSCT後に致死的な治療に関連した肝毒性のリスクが高いため、参加資格がありません。
• 催奇形性または中絶促進効果の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 不明ではあるが、母親の治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が発生する潜在的なリスクがあるため、母乳育児を中止する必要があります。