Studie zur dosiseskalierten Interleukin-2-Therapie einzelner erwachsener und pädiatrischer Patienten bei refraktärer chronischer GVHD

Einschlusskriterien

• Empfänger von 7-8/8 HLA-passenden (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen
• Die Teilnehmer müssen trotz der Verwendung von 2 oder mehr Wirkstoffen eine steroidrefraktäre cGVHD haben. Steroidrefraktäre cGVHD ist definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer cGVHD (Anhang C, D) trotz der Anwendung von Prednison in einer Dosierung von ≥ 0,25 mg/kg/Tag (oder 0,5 mg/kg jeden zweiten Tag) für mindestens 4 Wochen (bzw äquivalente Dosierung alternativer Glukokortikoide) ohne vollständiges Abklingen der Anzeichen und Symptome. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit ausgedehnter oder begrenzter chronischer GVHD, die eine systemische Therapie erfordern.
• Stabile Glukokortikoiddosis für 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Keine Hinzufügung oder Entfernung anderer immunsuppressiver Medikamente (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Sirolimus, Mycophenolat-Mofetil) für 4 Wochen vor der Einschreibung. Die Dosis immunsuppressiver Arzneimittel kann je nach therapeutischer Breite des Arzneimittels angepasst werden.

• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert verfügen:

  • Leber: Ausreichende Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl – Ausnahme zulässig bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x institutioneller ULN), es sei denn, eine Leberfunktionsstörung ist eine Manifestation einer vermuteten cGVHD. Für Teilnehmer mit abnormalen LFTs als einziger Manifestation einer cGVHD ist vor der Einschreibung eine dokumentierte GVHD anhand einer Leberbiopsie erforderlich. Abnormale LFTs im Zusammenhang mit aktiver cGVHD, an der andere Organsysteme beteiligt sind, können ebenfalls zulässig sein, wenn der behandelnde Arzt dokumentiert, dass die abnormalen LFTs mit hepatischer cGVHD vereinbar sind. Eine Leberbiopsie wird in dieser Situation nicht angeordnet.
  • Pulmonal: FEV1 ≥ 50 % oder DLCO(Hb) ≥ 40 % des Vorhersagewerts, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass die Lungenfunktionsstörung auf eine chronische GVHD zurückzuführen ist.
  • Nieren: Serumkreatinin ≤ institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
  • Pädiatrische Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min/1,73 haben m2 unabhängig vom Serumkreatininspiegel.
  • Angemessene Knochenmarksfunktion, angezeigt durch absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mcL und Blutplättchen ≥ 50.000/mcL ohne Wachstumsfaktoren oder Transfusionen
  • Herz: Kein Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studienbeginn muss jede EKG-Anomalie beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden.
• Karnofsky/Lansky-Leistungsstatus ≥ 60 % (Anhang A)
• Alter ≥ 2 Jahre. Nach unserer institutionellen Erfahrung und veröffentlichten Berichten ist die Inzidenz von cGVHD bei Kindern unter 2 Jahren selten. 41 Tägliche SC-Injektionen von niedrig dosiertem IL-2 wurden bei pädiatrischen Post-HSCT-Patienten im Alter von nur 2 Jahren angewendet. 39 Längere tägliche SC-Injektionen anderer Arzneimittel wie Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Insulin werden häufig verabreicht und werden von der jungen pädiatrischen Bevölkerung unter Verwendung des Insuflon®-SC-Verweilkatheters gut vertragen. Die Verwendung des Insuflon® SC-Verweilkatheters zur IL-2-Verabreichung ist nicht für alle pädiatrischen Patienten erforderlich und ihre Verwendung hängt von der Präferenz des Patienten und des Anbieters ab
• Die Auswirkungen von IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Chemotherapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Teilnehmer im gebärfähigen und zeugungsfähigen Alter vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der IL-2-Verabreichung einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.
• Verständnisfähigkeit und/oder Bereitschaft des Teilnehmers oder seines Elternteils/gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit anhaltendem Prednison-(Äquivalent)-Dosisbedarf > 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent).
• Teilnehmer mit gleichzeitiger Anwendung von Calcineurin-Inhibitor plus Sirolimus (jeder Wirkstoff allein ist akzeptabel).
• Teilnehmer mit neuen immunsuppressiven Medikamenten, extrakorporaler Photopherese oder Rituximab-Therapie, die in den 4 Wochen zuvor begonnen wurde.
• Teilnehmer, der nach der Transplantation einer Spenderlymphozyteninfusion (DLI) oder T-Zell- oder IL-2-zielgerichteten Medikamenten ausgesetzt war (z. B. ATG, Alemtuzumab, Basiliximab, Denileukin Diftitox) innerhalb von 100 Tagen zuvor.
• Andere Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, sofern nicht vom Hauptprüfer genehmigt. Eine vorherige IL-2-Therapie mit fester Dosis, die vor Ablauf von 4 Wochen abgesetzt wurde, ist zulässig.
• Teilnehmer mit aktivem malignen Rückfall oder Wiederauftreten ihrer früheren hämatologischen Erkrankung.
• Teilnehmer, die das IL-2-Behandlungsschema nicht einhalten können.
• Empfänger einer Organtransplantation (Allotransplantat).
• HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund der Möglichkeit pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit den nach allogener HSCT verwendeten Wirkstoffen nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Personen ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen. Bei Teilnehmern, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie IL-2 zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Personen mit aktiver unkontrollierter Hepatitis B oder C sind nicht teilnahmeberechtigt, da bei ihnen nach HSCT ein hohes Risiko einer tödlichen, behandlungsbedingten Hepatotoxizität besteht.
• Schwangere Frauen sind aufgrund möglicher teratogener oder abtreibender Wirkungen von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen beendet werden.