Studie av individuell voksen og pediatrisk pasient dose-eskalert interleukin-2 terapi for refraktær kronisk GVHD

Inklusjonskriterier

• Mottaker av 7-8/8 HLA-matchet (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon
• Deltakerne må ha steroid-refraktær cGVHD til tross for bruk av 2 eller flere midler. Steroid-refraktær cGVHD er definert som å ha vedvarende tegn og symptomer på cGVHD (vedlegg C, D) til tross for bruk av prednison ved ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg annenhver dag) i minst 4 uker (eller tilsvarende dosering av alternative glukokortikoider) uten fullstendig oppløsning av tegn og symptomer. Deltakere med enten omfattende eller begrenset kronisk GVHD som krever systemisk terapi er kvalifisert.
• Stabil dose av glukokortikoider i 4 uker før påmelding.
• Ingen tillegg eller subtraksjon av andre immunsuppressive medisiner (f.eks. calcineurin-hemmere, sirolimus, mykofenolat-mofetil) i 4 uker før registrering. Dosen av immunsuppressive legemidler kan justeres basert på det terapeutiske området for det legemidlet.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor:

  • Lever: Tilstrekkelig leverfunksjon (total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl-unntak tillatt hos deltakere med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x institusjonell ULN), med mindre leverdysfunksjon er en manifestasjon av antatt cGVHD. For deltakere med unormale LFTs som eneste manifestasjon av cGVHD, vil dokumentert GVHD på leverbiopsi være nødvendig før påmelding. Unormale LFT-er i sammenheng med aktiv cGVHD som involverer andre organsystemer kan også tillates hvis den behandlende legen dokumenterer de unormale LFT-ene som samsvarer med hepatisk cGVHD, og ​​en leverbiopsi vil ikke være påbudt i denne situasjonen.
  • Lunge: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % av predikert, med mindre pulmonal dysfunksjon anses å skyldes kronisk GVHD.
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ institusjonell ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
  • Pediatriske pasienter må ha kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 uavhengig av serumkreatininnivå.
  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon indikert ved absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000/mcL og blodplater ≥ 50.000/mcL uten vekstfaktorer eller transfusjoner
  • Hjerte: Ingen hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering eller NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Karnofsky/Lansky ytelsesstatus ≥ 60 % (vedlegg A)
• Alder ≥ 2 år. I vår institusjonelle erfaring og ifølge publiserte rapporter er forekomsten av cGVHD hos barn under 2 år sjelden. 41 Daglige SC-injeksjoner av lavdose IL-2 har blitt brukt hos pediatriske post-HSCT-pasienter så unge som 2 år. 39 Langvarige daglige SC-injeksjoner av andre medikamenter som lavmolekylært heparin og insulin administreres ofte og tolereres godt i den unge pediatriske befolkningen ved bruk av Insuflon®-innlagt SC-kateter. Bruk av Insuflon®-innlagt SC-kateter for IL-2-administrasjon er ikke nødvendig for alle pediatriske pasienter, og bruken vil avhenge av pasientens og leverandørens preferanser
• Effekten av IL-2 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi kjemoterapeutiske midler er kjent for å være teratogene, må deltakere med potensial for å bli gravid og bli farende, godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført IL-2-administrasjon.
• Evne til å forstå og/eller viljen til deltakeren eller deres forelder/lovlig autoriserte representant til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere med pågående prednison (ekvivalent) dosebehov > 1 mg/kg/dag (eller tilsvarende).
• Deltakere med samtidig bruk av calcineurin-hemmer pluss sirolimus (enten av midlene alene er akseptable).
• Deltakere med ny immunsuppressiv medisin, ekstrakorporal fotoferese eller rituximab-behandling startet i løpet av de 4 ukene før.
• Deltaker med eksponering etter transplantasjon for donorlymfocyttinfusjon (DLI), eller T-celle- eller IL-2-målrettet medisin (f.eks. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) innen 100 dager før.
• Andre undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før registrering, med mindre det er godkjent av hovedetterforskeren. Tidligere fastdose IL-2-behandling som ble avbrutt før 4 uker er tillatt.
• Deltakere med aktivt malignt tilbakefall eller gjengang av sin tidligere hematologiske lidelse.
• Deltakere med manglende evne til å overholde IL-2 behandlingsregime.
• Mottaker av organtransplantasjon (allograft).
• HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med midlene som brukes etter allogen HSCT. I tillegg har disse personene økt risiko for dødelige infeksjoner. Passende studier vil bli utført hos deltakere som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IL-2.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Personer med aktiv ukontrollert hepatitt B eller C er ikke kvalifisert ettersom de har høy risiko for dødelig behandlingsrelatert levertoksisitet etter HSCT.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor, bør amming avbrytes.