Studie individuální terapie interleukinu-2 u dospělých a dětských pacientů u refrakterní chronické GVHD

Kritéria pro zařazení

• Příjemce 7-8/8 alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HLA-A, -B, -C, -DRB1) odpovídající HLA
• Účastníci musí mít steroid-refrakterní cGVHD i přes použití 2 nebo více látek. Steroid-refrakterní cGVHD je definován jako s přetrvávajícími známkami a symptomy cGVHD (příloha C, D) navzdory použití prednisonu v dávce ≥ 0,25 mg/kg/den (nebo 0,5 mg/kg každý druhý den) po dobu alespoň 4 týdnů (nebo ekvivalentní dávkování alternativních glukokortikoidů) bez úplného vymizení známek a symptomů. Vhodné jsou účastníci s rozsáhlou nebo omezenou chronickou GVHD vyžadující systémovou léčbu.
• Stabilní dávka glukokortikoidů po dobu 4 týdnů před zařazením.
• Žádné přidávání nebo odečítání jiných imunosupresivních léků (např. inhibitory kalcineurinu, sirolimus, mykofenolát-mofetil) po dobu 4 týdnů před zařazením. Dávku imunosupresivních léků lze upravit na základě terapeutického rozsahu daného léku.

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

  • Jaterní: Adekvátní jaterní funkce (celkový bilirubin ≤ 2,0 mg/dl – výjimka povolena u účastníků s Gilbertovým syndromem; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ústavní ULN), pokud není dysfunkce jater projevem předpokládané cGVHD. U účastníků s abnormálními LFT jako jediným projevem cGVHD bude před zařazením vyžadována dokumentovaná GVHD na jaterní biopsii. Abnormální LFT v kontextu aktivní cGVHD zahrnující jiné orgánové systémy mohou být také povoleny, pokud ošetřující lékař zdokumentuje abnormální LFT jako konzistentní s jaterním cGVHD, a v této situaci nebude nařízena jaterní biopsie.
  • Plicní: FEV1 ≥ 50 % nebo DLCO(Hb) ≥ 40 % předpokládané hodnoty, pokud není plicní dysfunkce považována za způsobenou chronickou GVHD.
  • Renální: Sérový kreatinin ≤ ústavní ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
  • Pediatričtí pacienti musí mít clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 bez ohledu na hladinu kreatininu v séru.
  • Adekvátní funkce kostní dřeně indikovaná absolutním počtem neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mcL a krevních destiček ≥ 50 000/mcL bez růstových faktorů nebo transfuzí
  • Srdce: Žádný infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované komorové arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormalit aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
• Karnofsky/Lansky výkonnostní stav ≥ 60 % (příloha A)
• Věk ≥ 2 roky. Podle našich institucionálních zkušeností a podle publikovaných zpráv je výskyt cGVHD u dětí mladších 2 let vzácný. U pediatrických pacientů po HSCT ve věku 2 let bylo použito 41 denních SC injekcí nízké dávky IL-2. 39 Prodloužené denní SC injekce jiných léků, jako je nízkomolekulární heparin a inzulín, jsou běžně podávány a dobře tolerovány u mladé pediatrické populace s použitím indwellingového SC katetru Insuflon®. Použití indwelling SC katétru Insuflon® pro aplikaci IL-2 není vyžadováno u všech dětských pacientů a jejich použití bude záviset na preferenci pacienta a poskytovatele
• Účinky IL-2 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že chemoterapeutika jsou teratogenní, musí účastníci ve fertilním nebo otcovském věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání IL-2.
• Schopnost porozumět a/nebo ochota účastníka nebo jeho rodiče/zákonného zástupce podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci s trvalým požadavkem na dávku prednisonu (ekvivalentní) > 1 mg/kg/den (nebo ekvivalent).
• Účastníci se současným užíváním inhibitoru kalcineurinu a sirolimu (přijatelné je každé činidlo samotné).
• Účastníci s novou imunosupresivní medikací, mimotělní fotoforézou nebo terapií rituximabem zahájenou před 4 týdny.
• Účastník s potransplantační expozicí infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) nebo medikaci cílené na T-buňky nebo IL-2 (např. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) během 100 dnů předtím.
• Jiné hodnocené léky do 4 týdnů před zařazením, pokud to hlavní zkoušející neschválí. Předchozí terapie fixní dávkou IL-2, která byla přerušena před 4 týdny, je povolena.
• Účastníci s aktivním maligním relapsem nebo recidivou předchozí hematologické poruchy.
• Účastníci s neschopností dodržovat léčebný režim IL-2.
• Příjemce transplantovaného orgánu (alograftu).
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s látkami používanými po alogenní HSCT. Navíc jsou tito jedinci vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Historie závažných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IL-2.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Jedinci s aktivní nekontrolovanou hepatitidou B nebo C nejsou způsobilí, protože jsou po HSCT vystaveni vysokému riziku letální hepatotoxicity související s léčbou.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno.