Undersøgelse af individuel voksen og pædiatrisk patient dosiseskaleret interleukin-2 terapi for refraktær kronisk GVHD

Inklusionskriterier

• Modtager af 7-8/8 HLA-matchet (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation
• Deltagerne skal have steroid-refraktær cGVHD på trods af brug af 2 eller flere midler. Steroid-refraktær cGVHD er defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på cGVHD (bilag C, D) på trods af brugen af ​​prednison ved ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg hver anden dag) i mindst 4 uger (eller ækvivalent dosering af alternative glukokortikoider) uden fuldstændig opløsning af tegn og symptomer. Deltagere med enten omfattende eller begrænset kronisk GVHD, der kræver systemisk terapi, er kvalificerede.
• Stabil dosis af glukokortikoider i 4 uger før indskrivning.
• Ingen tilføjelse eller subtraktion af anden immunsuppressiv medicin (f.eks. calcineurin-hæmmere, sirolimus, mycophenolat-mofetil) i 4 uger før indskrivning. Dosis af immunsuppressiv medicin kan justeres baseret på lægemidlets terapeutiske rækkevidde.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor:

  • Lever: Tilstrækkelig leverfunktion (total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl-undtagelse tilladt hos deltagere med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x institutionel ULN), medmindre leverdysfunktion er en manifestation af formodet cGVHD. For deltagere med unormale LFT'er som eneste manifestation af cGVHD, vil dokumenteret GVHD på leverbiopsi være påkrævet før tilmelding. Unormale LFT'er i forbindelse med aktiv cGVHD, der involverer andre organsystemer, kan også tillades, hvis den behandlende læge dokumenterer, at de unormale LFT'er er i overensstemmelse med hepatisk cGVHD, og ​​en leverbiopsi vil ikke være obligatorisk i denne situation.
  • Pulmonal: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % af forventet, medmindre pulmonal dysfunktion vurderes at skyldes kronisk GVHD.
  • Nyre: Serumkreatinin ≤ institutionel ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
  • Pædiatriske patienter skal have kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 uanset serum kreatinin niveau.
  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion angivet ved absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000/mcL og blodplader ≥ 50.000/mcL uden vækstfaktorer eller transfusioner
  • Hjerte: Ingen myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning eller NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Karnofsky/Lansky præstationsstatus ≥ 60 % (bilag A)
• Alder ≥ 2 år. I vores institutionelle erfaring og ifølge offentliggjorte rapporter er forekomsten af ​​cGVHD hos børn under 2 år sjælden. 41 Daglige SC-injektioner af lavdosis IL-2 er blevet brugt til pædiatriske post-HSCT-patienter helt ned til 2 år. 39 Langvarige daglige SC-injektioner af andre lægemidler, såsom lavmolekylært heparin og insulin, administreres almindeligvis og tolereres godt i den unge pædiatriske befolkning ved brug af Insuflon® indboende SC-kateter. Brugen af ​​Insuflon®-indwelling SC-kateter til IL-2-administration er ikke påkrævet for alle pædiatriske patienter, og deres brug vil afhænge af patientens og udbyderens præferencer
• Virkningerne af IL-2 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi kemoterapeutiske midler vides at være teratogene, skal deltagere i den fødedygtige og fødedygtige potentiale acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af IL-2-administration.
• Evne til at forstå og/eller deltagerens eller deres forælders/lovligt autoriserede repræsentants vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med igangværende prednison (ækvivalent) dosisbehov > 1 mg/kg/dag (eller tilsvarende).
• Deltagere med samtidig brug af calcineurin-hæmmer plus sirolimus (begge midler alene er acceptable).
• Deltagere med ny immunsuppressiv medicin, ekstrakorporal fotoferese eller rituximab-behandling påbegyndt inden for 4 uger før.
• Deltager med post-transplantationseksponering for donorlymfocytinfusion (DLI) eller T-celle- eller IL-2-målrettet medicin (f.eks. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) inden for 100 dage før.
• Andre forsøgslægemidler inden for 4 uger før tilmelding, medmindre den er godkendt af hovedefterforskeren. Tidligere fastdosis IL-2-behandling, som blev afbrudt inden 4 uger, er tilladt.
• Deltagere med aktivt malignt tilbagefald eller genudbrud af deres tidligere hæmatologiske lidelse.
• Deltagere med manglende evne til at overholde IL-2 behandlingsregime.
• Organtransplanteret (allograft) modtager.
• HIV-positive personer på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med de midler, der anvendes efter allogen HSCT. Derudover har disse personer øget risiko for dødelige infektioner. Passende undersøgelser vil blive udført hos deltagere, der modtager antiretroviral kombinationsterapi, når det er indiceret.
• Anamnese med alvorlige allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IL-2.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Personer med aktiv ukontrolleret hepatitis B eller C er ikke kvalificerede, da de har høj risiko for dødelig behandlingsrelateret hepatotoksicitet efter HSCT.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning afbrydes.