Studie av individuell dos-eskalerad interleukin-2-terapi för vuxna och pediatriska patienter för refraktär kronisk GVHD

Inklusionskriterier

• Mottagare av 7-8/8 HLA-matchad (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
• Deltagare måste ha steroid-refraktär cGVHD trots användning av 2 eller fler medel. Steroid-refraktär cGVHD definieras som att ha ihållande tecken och symtom på cGVHD (Bilaga C, D) trots användning av prednison vid ≥ 0,25 mg/kg/dag (eller 0,5 mg/kg varannan dag) i minst 4 veckor (eller motsvarande dosering av alternativa glukokortikoider) utan fullständig upplösning av tecken och symtom. Deltagare med antingen omfattande eller begränsad kronisk GVHD som kräver systemisk terapi är berättigade.
• Stabil dos av glukokortikoider i 4 veckor före inskrivning.
• Inget tillägg eller subtraktion av andra immunsuppressiva läkemedel (t.ex. kalcineurin-hämmare, sirolimus, mykofenolat-mofetil) under 4 veckor före inskrivning. Dosen av immunsuppressiva läkemedel kan justeras baserat på läkemedlets terapeutiska intervall.

• Deltagare måste ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Lever: Adekvat leverfunktion (totalt bilirubin ≤ 2,0 mg/dl-undantag tillåtet hos deltagare med Gilberts syndrom; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x institutionell ULN), såvida inte leverdysfunktion är en manifestation av förmodad cGVHD. För deltagare med onormala LFTs som den enda manifestationen av cGVHD kommer dokumenterad GVHD på leverbiopsi att krävas före registreringen. Onormala LFTs i samband med aktiv cGVHD som involverar andra organsystem kan också tillåtas om den behandlande läkaren dokumenterar de onormala LFTs som överensstämmande med hepatisk cGVHD, och en leverbiopsi kommer inte att krävas i denna situation.
  • Lung: FEV1 ≥ 50 % eller DLCO(Hb) ≥ 40 % av förväntad, såvida inte lungdysfunktion bedöms bero på kronisk GVHD.
  • Njure: Serumkreatinin ≤ institutionell ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
  • Pediatriska patienter måste ha kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 oavsett serumkreatininnivå.
  • Tillräcklig benmärgsfunktion indikeras av absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000/mcL och trombocyter ≥ 50 000/mcL utan tillväxtfaktorer eller transfusioner
  • Hjärtat: Ingen hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
• Karnofsky/Lansky prestandastatus ≥ 60 % (Bilaga A)
• Ålder ≥ 2 år. Enligt vår institutionella erfarenhet och enligt publicerade rapporter är förekomsten av cGVHD hos barn under 2 år sällsynt. 41 Dagliga SC-injektioner av lågdos IL-2 har använts till pediatriska post-HSCT-patienter så unga som 2 år. 39 Förlängda dagliga SC-injektioner av andra läkemedel såsom lågmolekylärt heparin och insulin administreras vanligtvis och tolereras väl i den unga pediatriska populationen med användning av Insuflon® inneboende SC-kateter. Användningen av Insuflon® inneboende SC-kateter för IL-2-administrering krävs inte för alla pediatriska patienter och deras användning beror på patientens och vårdgivarens preferenser
• Effekterna av IL-2 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapeutiska medel är kända för att vara teratogena, måste deltagare i barnafödande och barnafödande potential gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, bör hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av IL-2.
• Förmåga att förstå och/eller deltagarens eller deras förälders/lagligt behöriga representants vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med pågående prednison (motsvarande) dosbehov > 1 mg/kg/dag (eller motsvarande).
• Deltagare med samtidig användning av calcineurin-hämmare plus sirolimus (endera medlet ensamt är acceptabelt).
• Deltagare med ny immunsuppressiv medicin, extrakorporeal fotoferes eller rituximab-terapi påbörjad under de fyra veckorna innan.
• Deltagare med exponering efter transplantation för donatorlymfocytinfusion (DLI), eller T-cell eller IL-2 riktad medicinering (t.ex. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) inom 100 dagar innan.
• Andra prövningsläkemedel inom 4 veckor före inskrivningen, om de inte godkänts av huvudutredaren. Tidigare IL-2-behandling med fast dos som avbröts före 4 veckor är tillåten.
• Deltagare med aktivt malignt återfall eller återfall av sin tidigare hematologiska störning.
• Deltagare med oförmåga att följa IL-2-behandlingsregimen.
• Organtransplantat (allograft) mottagare.
• HIV-positiva individer på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med de medel som används efter allogen HSCT. Dessutom löper dessa individer en ökad risk för dödliga infektioner. Lämpliga studier kommer att utföras på deltagare som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat.
• Historik med allvarliga allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IL-2.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Individer med aktiv okontrollerad hepatit B eller C är inte berättigade eftersom de löper hög risk för dödlig behandlingsrelaterad hepatotoxicitet efter HSCT.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, bör amningen avbrytas.