Étude d'un traitement par interleukine-2 à dose augmentée chez des patients adultes et pédiatriques pour la GVHD chronique réfractaire

Critère d'intégration

• Receveur d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques 7-8/8 compatibles HLA (HLA-A, -B, -C, -DRB1)
• Les participants doivent avoir une cGVHD réfractaire aux stéroïdes malgré l'utilisation de 2 agents ou plus. La GVHDc réfractaire aux stéroïdes est définie comme ayant des signes et des symptômes persistants de GVHDc (Annexe C, D) malgré l'utilisation de prednisone à ≥ 0,25 mg/kg/jour (ou 0,5 mg/kg tous les deux jours) pendant au moins 4 semaines (ou dose équivalente de glucocorticoïdes alternatifs) sans résolution complète des signes et symptômes. Les participants atteints de GVHD chronique étendue ou limitée nécessitant un traitement systémique sont éligibles.
• Dose stable de glucocorticoïdes pendant 4 semaines avant l'inscription.
• Aucune addition ou soustraction d'autres médicaments immunosuppresseurs (par exemple, inhibiteurs de la calcineurine, sirolimus, mycophénolate-mofétil) pendant 4 semaines avant l'inscription. La dose de médicaments immunosuppresseurs peut être ajustée en fonction de la plage thérapeutique de ce médicament.

• Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

  • Hépatique : Fonction hépatique adéquate (bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dl - exception autorisée chez les participants atteints du syndrome de Gilbert ; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x LSN institutionnelle), à ​​moins que le dysfonctionnement hépatique ne soit une manifestation d'une GVHD présumée. Pour les participants présentant des LFT anormaux comme seule manifestation de cGVHD, une GVHD documentée sur une biopsie hépatique sera requise avant l'inscription. Des LFT anormaux dans le contexte d'une GVHDc active impliquant d'autres systèmes d'organes peuvent également être autorisés si le médecin traitant documente les LFT anormaux comme étant compatibles avec une GVHDc hépatique, et une biopsie du foie ne sera pas obligatoire dans cette situation.
  • Pulmonaire : VEMS ≥ 50 % ou DLCO(Hb) ≥ 40 % de la valeur prévue, à moins que l'on considère que la dysfonction pulmonaire est due à une GVHD chronique.
  • Rénal : Créatinine sérique ≤ LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
  • Les patients pédiatriques doivent avoir une clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 quel que soit le taux de créatinine sérique.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse indiquée par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mcL et des plaquettes ≥ 50 000/mcL sans facteurs de croissance ni transfusions
  • Cardiaque: Aucun infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Statut de performance Karnofsky/Lansky ≥ 60 % (Annexe A)
• Âge ≥ 2 ans. Dans notre expérience institutionnelle et selon les rapports publiés, l'incidence de la GVHDc chez les enfants âgés de moins de 2 ans est rare. 41 Des injections SC quotidiennes d'IL-2 à faible dose ont été utilisées chez des patients pédiatriques post-HSCT dès l'âge de 2 ans. 39 Des injections SC quotidiennes prolongées d'autres médicaments tels que l'héparine de bas poids moléculaire et l'insuline sont couramment administrées et bien tolérées dans la population pédiatrique jeune avec l'utilisation du cathéter SC à demeure Insuflon®. L'utilisation du cathéter SC à demeure Insuflon® pour l'administration d'IL-2 n'est pas nécessaire pour tous les patients pédiatriques et leur utilisation dépendra de la préférence du patient et du prestataire.
• Les effets de l'IL-2 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques sont connus pour être tératogènes, les participants en âge de procréer et de devenir père doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'IL-2.
• Capacité à comprendre et/ou volonté du participant ou de son parent/représentant légalement autorisé à signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants avec besoin continu de dose de prednisone (équivalent) > 1 mg/kg/jour (ou équivalent).
• Participants utilisant simultanément un inhibiteur de la calcineurine et du sirolimus (l'un ou l'autre agent seul est acceptable).
• Participants avec un nouveau médicament immunosuppresseur, une photophérèse extracorporelle ou un traitement au rituximab initié au cours des 4 semaines précédentes.
• Participant exposé après la greffe à la perfusion de lymphocytes du donneur (DLI) ou à un médicament ciblé sur les lymphocytes T ou l'IL-2 (par ex. ATG, alemtuzumab, basiliximab, dénileukine diftitox) dans les 100 jours précédents.
• Autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription, sauf autorisation du chercheur principal. Un traitement antérieur par IL-2 à dose fixe qui a été interrompu avant 4 semaines est autorisé.
• Participants présentant une rechute maligne active ou une recrudescence de leur trouble hématologique antérieur.
• Participants incapables de se conformer au régime de traitement à l'IL-2.
• Receveur d'une greffe d'organe (allogreffe).
• Les personnes séropositives sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec les agents utilisés après une GCSH allogénique. De plus, ces personnes courent un risque accru d'infections mortelles. Des études appropriées seront entreprises chez les participants recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Antécédents de réactions allergiques sévères attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IL-2.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les personnes atteintes d'hépatite B ou C active non contrôlée ne sont pas éligibles car elles présentent un risque élevé d'hépatotoxicité mortelle liée au traitement après GCSH.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu.