Estudo de pacientes adultos e pediátricos com terapia de dose escalonada de interleucina-2 para DECH crônica refratária

Critério de inclusão

• Receptor de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas 7-8/8 HLA-matched (HLA-A, -B, -C, -DRB1)
• Os participantes devem ter cGVHD refratário a esteróides, apesar do uso de 2 ou mais agentes. A DECHc refratária a esteróides é definida como sinais e sintomas persistentes de DECHc (Apêndice C, D) apesar do uso de prednisona ≥ 0,25 mg/kg/dia (ou 0,5 mg/kg em dias alternados) por pelo menos 4 semanas (ou dosagem equivalente de glicocorticoides alternativos) sem resolução completa dos sinais e sintomas. Os participantes com GVHD crônico extenso ou limitado que requerem terapia sistêmica são elegíveis.
• Dose estável de glicocorticóides por 4 semanas antes da inscrição.
• Nenhuma adição ou subtração de outros medicamentos imunossupressores (por exemplo, inibidores de calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetil) por 4 semanas antes da inscrição. A dose de medicamentos imunossupressores pode ser ajustada com base na faixa terapêutica desse medicamento.

• Os participantes devem ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo:

  • Hepático: Função hepática adequada (bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl - exceção permitida em participantes com Síndrome de Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x LSN institucional), a menos que a disfunção hepática seja uma manifestação de cGVHD presumido. Para participantes com LFTs anormais como a única manifestação de cGVHD, GVHD documentado em biópsia hepática será necessário antes da inscrição. LFTs anormais no contexto de cGVHD ativo envolvendo outros sistemas de órgãos também podem ser permitidos se o médico assistente documentar os LFTs anormais como consistentes com cGVHD hepático, e uma biópsia hepática não será obrigatória nesta situação.
  • Pulmonar: VEF1 ≥ 50% ou DLCO(Hb) ≥ 40% do previsto, a menos que a disfunção pulmonar seja considerada decorrente de DECH crônica.
  • Renal: Creatinina sérica ≤ LSN institucional ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • Pacientes pediátricos devem ter depuração de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m2 independentemente do nível de creatinina sérica.
  • Função adequada da medula óssea indicada por contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1000/mcL e plaquetas ≥ 50.000/mcL sem fatores de crescimento ou transfusões
  • Cardíaco: Nenhum infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA, angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• Status de desempenho de Karnofsky/Lansky ≥ 60% (Apêndice A)
• Idade ≥ 2 anos. Em nossa experiência institucional e de acordo com relatos publicados, a incidência de cGVHD em crianças menores de 2 anos é rara. 41 Injeções SC diárias de baixa dose de IL-2 têm sido usadas em pacientes pediátricos pós-TCTH a partir dos 2 anos de idade. 39 Injeções SC diárias prolongadas de outras drogas, como heparina de baixo peso molecular e insulina, são comumente administradas e bem toleradas na população pediátrica jovem com o uso do cateter SC de demora Insuflon®. O uso do cateter SC de demora Insuflon® para administração de IL-2 não é necessário para todos os pacientes pediátricos e seu uso dependerá da preferência do paciente e do profissional de saúde
• Os efeitos da IL-2 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os agentes quimioterápicos são conhecidos por serem teratogênicos, os participantes com potencial para engravidar e ser pais devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de IL-2.
• Capacidade de compreensão e/ou disposição do participante ou de seus pais/representante legalmente autorizado para assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes com necessidade contínua de dose de prednisona (equivalente) > 1 mg/kg/dia (ou equivalente).
• Participantes com uso concomitante de inibidor de calcineurina mais sirolimus (qualquer agente sozinho é aceitável).
• Participantes com nova medicação imunossupressora, fotoférese extracorpórea ou terapia com rituximabe iniciada nas 4 semanas anteriores.
• Participante com exposição pós-transplante à infusão de linfócitos do doador (DLI), ou medicação direcionada para células T ou IL-2 (por exemplo, ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileucina diftitox) nos 100 dias anteriores.
• Outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição, a menos que autorizado pelo Investigador Principal. A terapia anterior com dose fixa de IL-2 que foi descontinuada antes de 4 semanas é permitida.
• Participantes com recidiva maligna ativa ou recrudescência de seu distúrbio hematológico anterior.
• Participantes com incapacidade de cumprir o regime de tratamento com IL-2.
• Receptor de transplante de órgão (aloenxerto).
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes usados ​​após o TCTH alogênico. Além disso, esses indivíduos correm maior risco de infecções letais. Estudos apropriados serão realizados em participantes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• História de reações alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à IL-2.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Indivíduos com hepatite B ou C ativa não controlada são inelegíveis, pois apresentam alto risco de hepatotoxicidade letal relacionada ao tratamento após o TCTH.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada.