Studie van individuele volwassen en pediatrische patiënten Dosis-geëscaleerde interleukine-2-therapie voor refractaire chronische GVHD

Inclusiecriteria

• Ontvanger van 7-8/8 HLA-gematchte (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogene hematopoietische stamceltransplantatie
• Deelnemers moeten steroïde-refractaire cGVHD hebben ondanks het gebruik van 2 of meer middelen. Steroïde-refractaire cGVHD wordt gedefinieerd als het hebben van aanhoudende tekenen en symptomen van cGVHD (bijlage C, D) ondanks het gebruik van prednison ≥ 0,25 mg/kg/dag (of 0,5 mg/kg om de andere dag) gedurende ten minste 4 weken (of equivalente dosering van afwisselende glucocorticoïden) zonder volledige verdwijning van tekenen en symptomen. Deelnemers met uitgebreide of beperkte chronische GVHD die systemische therapie nodig hebben, komen in aanmerking.
• Stabiele dosis glucocorticoïden gedurende 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
• Geen toevoeging of aftrek van andere immunosuppressiva (bijv. calcineurineremmers, sirolimus, mycofenolaat-mofetil) gedurende 4 weken voorafgaand aan inschrijving. De dosis van immunosuppressieve geneesmiddelen kan worden aangepast op basis van het therapeutisch bereik van dat geneesmiddel.

• Deelnemers moeten een adequate orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Lever: Adequate leverfunctie (totaal bilirubine ≤ 2,0 mg/dl - uitzondering toegestaan ​​bij deelnemers met het syndroom van Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x institutionele ULN), tenzij leverdisfunctie een manifestatie is van vermoedelijke cGVHD. Voor deelnemers met abnormale LFT's als enige manifestatie van cGVHD, is gedocumenteerde GVHD op leverbiopsie vereist voorafgaand aan inschrijving. Abnormale LFT's in de context van actieve cGVHD waarbij andere orgaansystemen betrokken zijn, kunnen ook worden toegestaan ​​als de behandelend arts documenteert dat de abnormale LFT's consistent zijn met hepatische cGVHD, en in deze situatie is een leverbiopsie niet verplicht.
  • Pulmonair: FEV1 ≥ 50% of DLCO(Hb) ≥ 40% van voorspeld, tenzij longdisfunctie wordt geacht te wijten te zijn aan chronische GVHD.
  • Nier: serumcreatinine ≤ institutionele ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
  • Pediatrische patiënten moeten een creatinineklaring hebben van ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ongeacht het serumcreatininegehalte.
  • Adequate beenmergfunctie aangegeven door absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1000/mcL en bloedplaatjes ≥ 50.000/mcL zonder groeifactoren of transfusies
  • Cardiaal: Geen myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving of NYHA klasse III of IV hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moet elke ECG-afwijking bij de screening door de onderzoeker worden gedocumenteerd als niet medisch relevant.
• Prestatiestatus Karnofsky/Lansky ≥ 60% (Bijlage A)
• Leeftijd ≥ 2 jaar. In onze institutionele ervaring en volgens gepubliceerde rapporten is de incidentie van cGVHD bij kinderen jonger dan 2 jaar zeldzaam. 41 Dagelijkse SC-injecties van een lage dosis IL-2 zijn gebruikt bij pediatrische post-HSCT-patiënten vanaf 2 jaar. 39 Langdurige dagelijkse subcutane injecties van andere geneesmiddelen zoals laagmoleculaire heparine en insuline worden vaak toegediend en worden goed verdragen door de jonge pediatrische populatie met behulp van de Insuflon® SC-verblijfskatheter. Het gebruik van de Insuflon® SC-verblijfskatheter voor IL-2-toediening is niet vereist voor alle pediatrische patiënten en het gebruik ervan hangt af van de voorkeur van de patiënt en de zorgverlener
• De effecten van IL-2 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat chemotherapeutische middelen teratogeen zijn, moeten deelnemers die kinderen kunnen krijgen en kinderen kunnen krijgen, ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de IL-2-toediening.
• Het vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van de deelnemer of hun ouder/wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met aanhoudende dosisbehoefte prednison (equivalent) > 1 mg/kg/dag (of equivalent).
• Deelnemers met gelijktijdig gebruik van calcineurine-remmer plus sirolimus (beide middelen alleen zijn acceptabel).
• Deelnemers met nieuwe immunosuppressieve medicatie, extracorporale fotoferese of rituximab-therapie gestart in de 4 weken ervoor.
• Deelnemer met blootstelling na transplantatie aan donorlymfocytinfusie (DLI), of T-cel- of IL-2-gerichte medicatie (bijv. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) binnen 100 dagen ervoor.
• Andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, tenzij goedgekeurd door de hoofdonderzoeker. Eerdere IL-2-therapie met een vaste dosis die vóór 4 weken werd stopgezet, is toegestaan.
• Deelnemers met actieve kwaadaardige terugval of heropflakkering van hun eerdere hematologische aandoening.
• Deelnemers met onvermogen om te voldoen aan het IL-2-behandelingsregime.
• Ontvanger van een orgaantransplantatie (allograft).
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met de middelen die worden gebruikt na allogene HSCT. Bovendien lopen deze personen een verhoogd risico op dodelijke infecties. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij deelnemers die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IL-2.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Personen met actieve ongecontroleerde hepatitis B of C komen niet in aanmerking omdat ze een hoog risico lopen op dodelijke behandelingsgerelateerde hepatotoxiciteit na HSCT.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt.