Estudio de la terapia con interleucina-2 escalada de dosis en pacientes adultos y pediátricos individuales para la EICH crónica refractaria

Criterios de inclusión

• Receptor de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con compatibilidad HLA 7-8/8 (HLA-A, -B, -C, -DRB1)
• Los participantes deben tener cGVHD resistente a los esteroides a pesar del uso de 2 o más agentes. La cGVHD refractaria a esteroides se define como tener signos y síntomas persistentes de cGVHD (Apéndice C, D) a pesar del uso de prednisona a ≥ 0,25 mg/kg/día (o 0,5 mg/kg en días alternos) durante al menos 4 semanas (o dosis equivalente de glucocorticoides alternativos) sin una resolución completa de los signos y síntomas. Los participantes con EICH crónica extensa o limitada que requieran terapia sistémica son elegibles.
• Dosis estable de glucocorticoides durante 4 semanas antes de la inscripción.
• Ninguna adición o sustracción de otros medicamentos inmunosupresores (p. ej., inhibidores de la calcineurina, sirolimus, micofenolato-mofetilo) durante las 4 semanas anteriores a la inscripción. La dosis de medicamentos inmunosupresores puede ajustarse en función del rango terapéutico de ese fármaco.

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación:

  • Hepático: función hepática adecuada (bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl, excepto permitido en participantes con síndrome de Gilbert; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x ULN institucional), a menos que la disfunción hepática sea una manifestación de presunta cGVHD. Para los participantes con LFT anormales como única manifestación de cGVHD, se requerirá GVHD documentado en una biopsia de hígado antes de la inscripción. También se pueden permitir LFT anormales en el contexto de cGVHD activa que involucre otros sistemas de órganos si el médico tratante documenta que los LFT anormales son compatibles con cGVHD hepático, y no se exigirá una biopsia de hígado en esta situación.
  • Pulmonar: FEV1 ≥ 50 % o DLCO(Hb) ≥ 40 % del valor teórico, a menos que se considere que la disfunción pulmonar se debe a una EICH crónica.
  • Renales: creatinina sérica ≤ LSN institucional o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
  • Los pacientes pediátricos deben tener un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 independientemente del nivel de creatinina sérica.
  • Función adecuada de la médula ósea indicada por recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000/mcL y plaquetas ≥ 50 000/mcL sin factores de crecimiento ni transfusiones
  • Cardíaco: sin infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción o insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• Estado funcional de Karnofsky/Lansky ≥ 60% (Apéndice A)
• Edad ≥ 2 años. En nuestra experiencia institucional y según reportes publicados, la incidencia de cGVHD en niños menores de 2 años es rara. 41 Se han utilizado inyecciones SC diarias de dosis bajas de IL-2 en pacientes pediátricos que han sufrido un HSCT a partir de los 2 años. 39 Las inyecciones SC diarias prolongadas de otros fármacos, como la heparina de bajo peso molecular y la insulina, se administran comúnmente y son bien toleradas en la población pediátrica joven con el uso del catéter SC permanente Insuflon®. El uso del catéter SC permanente Insuflon® para la administración de IL-2 no es necesario para todos los pacientes pediátricos y su uso dependerá de la preferencia del paciente y del proveedor.
• Se desconocen los efectos de la IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos son teratogénicos, los participantes en edad fértil y paterna deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de IL-2.
• Capacidad para comprender y/o voluntad del participante o de su padre/representante legalmente autorizado para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes con requerimiento de dosis continua de prednisona (equivalente) > 1 mg/kg/día (o equivalente).
• Participantes con uso simultáneo de inhibidor de calcineurina más sirolimus (cualquier agente solo es aceptable).
• Participantes con nueva medicación inmunosupresora, fotoféresis extracorpórea o terapia con rituximab iniciada en las 4 semanas anteriores.
• Participante con exposición posterior al trasplante a infusión de linfocitos de donante (DLI), o medicación dirigida a células T o IL-2 (p. ATG, alemtuzumab, basiliximab, denileukin diftitox) dentro de los 100 días anteriores.
• Otros medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, a menos que lo autorice el investigador principal. Se permite el tratamiento previo con dosis fija de IL-2 que se interrumpió antes de las 4 semanas.
• Participantes con recaída maligna activa o recrudecimiento de su trastorno hematológico previo.
• Participantes con incapacidad para cumplir con el régimen de tratamiento con IL-2.
• Receptor de trasplante de órganos (aloinjerto).
• Las personas con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con los agentes utilizados después del HSCT alogénico. Además, estas personas tienen un mayor riesgo de infecciones letales. Se llevarán a cabo estudios apropiados en participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la IL-2.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las personas con hepatitis B o C activa no controlada no son elegibles, ya que tienen un alto riesgo de hepatotoxicidad letal relacionada con el tratamiento después del HSCT.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia.