Tutkimus yksittäisten aikuis- ja lapsipotilaiden annoksilla korotetusta interleukiini-2-hoidosta refraktorisen kroonisen GVHD:n hoitoon

Sisällyttämiskriteerit

• 7-8/8 HLA-yhteensopivan (HLA-A, -B, -C, -DRB1) allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron vastaanottaja
• Osallistujilla on oltava steroideille vastustuskykyinen cGVHD kahden tai useamman aineen käytöstä huolimatta. Steroideille vastustuskykyinen cGVHD määritellään siten, että sillä on pysyviä cGVHD:n merkkejä ja oireita (liite C, D) huolimatta prednisonin käytöstä ≥ 0,25 mg/kg/vrk (tai 0,5 mg/kg joka toinen päivä) vähintään 4 viikon ajan (tai vastaava annos vaihtoehtoisia glukokortikoideja) ilman oireiden täydellistä häviämistä. Osallistujat, joilla on laaja tai rajoitettu krooninen GVHD, jotka vaativat systeemistä hoitoa, ovat kelvollisia.
• Vakaa glukokortikoidiannos 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Muita immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kalsineuriini-inhibiittorit, sirolimuusi, mykofenolaatti-mofetiili) ei ole lisätty tai vähennetty neljään viikkoon ennen ilmoittautumista. Immunosuppressiivisten lääkkeiden annosta voidaan muuttaa kyseisen lääkkeen terapeuttisen alueen perusteella.

• Osallistujilla on oltava riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla:

  • Maksa: Riittävä maksan toiminta (kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg/dl-poikkeus sallittu osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2x laitoksen normaali yläraja), ellei maksan toimintahäiriö ole osoitus oletetusta cGVHD:stä. Osallistujilta, joilla on epänormaalit LFT:t ainoana cGVHD:n ilmentymänä, tarvitaan dokumentoitu GVHD maksabiopsiasta ennen ilmoittautumista. Epänormaalit LFT:t aktiivisen cGVHD:n yhteydessä, johon liittyy muita elinjärjestelmiä, voidaan myös sallia, jos hoitava lääkäri dokumentoi epänormaalit LFT:t vastaamaan maksan cGVHD:tä, eikä maksabiopsiaa vaadita tässä tilanteessa.
  • Keuhko: FEV1 ≥ 50 % tai DLCO(Hb) ≥ 40 % ennustetusta, ellei keuhkojen toimintahäiriön katsota johtuvan kroonisesta GVHD:stä.
  • Munuaiset: Seerumin kreatiniini ≤ institutionaalinen ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min/1,73 m2 osallistujille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
  • Lapsipotilaiden kreatiniinipuhdistuman tulee olla ≥ 60 ml/min/1,73 m2 seerumin kreatiniinitasosta riippumatta.
  • Riittävä luuytimen toiminta osoittaa absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) ≥1000/mcL ja verihiutaleet ≥ 50000/mcL ilman kasvutekijöitä tai verensiirtoja
  • Sydän: Ei sydäninfarktia 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista tai NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta rasitusrintakipua, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai EKG-merkkejä akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista. Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeamat seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä.
• Karnofsky/Lansky suorituskyvyn tila ≥ 60 % (Liite A)
• Ikä ≥ 2 vuotta. Laitoskokemuksemme ja julkaistujen raporttien mukaan cGVHD:n ilmaantuvuus alle 2-vuotiailla lapsilla on harvinainen. 41 päivittäistä SC-injektiota pieniannoksista IL-2:ta on käytetty HSCT:n jälkeisillä lapsipotilailla, jotka ovat jo 2-vuotiaita. 39 Muiden lääkkeiden, kuten pienimolekyylipainoisten hepariinin ja insuliinin, pitkittyneet päivittäiset ihon alle annettavat injektiot annetaan yleisesti ja hyvin siedetyt nuoret lapsipotilaat käyttämällä Insuflon®-SC-kestokatetria. Insuflon®-kesto-SC-katetrin käyttöä IL-2:n antamiseen ei vaadita kaikilta lapsipotilailta, ja niiden käyttö riippuu potilaan ja palveluntarjoajan mieltymyksistä.
• IL-2:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska kemoterapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, osallistujien, jotka voivat tulla raskaaksi ja tulla isäksi, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimuksen ajan osallistuminen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärilleen. Miesten, joita hoidetaan tai jotka on rekisteröity tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta IL-2:n annon päättymisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja/tai osallistujan tai hänen vanhempansa/laillisesti valtuutetun edustajansa halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joiden jatkuva prednisonin (ekvivalentti) annostarve > 1 mg/kg/vrk (tai vastaava).
• Osallistujat, jotka käyttävät samanaikaisesti kalsineuriini-inhibiittoria ja sirolimuusia (kumpi tahansa aine yksinään on hyväksyttävä).
• Osallistujat, jotka saivat uutta immunosuppressiivista lääkitystä, kehon ulkopuolista fotofereesiä tai rituksimabihoitoa, joka aloitettiin neljän viikon aikana.
• Osallistuja, joka altistuu siirron jälkeen luovuttajan lymfosyytti-infuusiolle (DLI) tai T-solu- tai IL-2-kohdistukselle (esim. ATG, alemtutsumabi, basiliksimabi, denileukiini diftitox) 100 päivän sisällä ennen.
• Muut tutkimuslääkkeet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, ellei päätutkija ole antanut lupaa. Aiempi kiinteäannoksinen IL-2-hoito, joka lopetettiin ennen 4 viikkoa, on sallittu.
• Osallistujat, joilla on aiemman hematologisen häiriönsä aktiivinen pahanlaatuinen uusiutuminen tai uusiutuminen.
• Osallistujat, jotka eivät pysty noudattamaan IL-2-hoito-ohjelmaa.
• Elinsiirron (allograftin) saaja.
• HIV-positiiviset henkilöt, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole kelvollisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia allogeenisen HSCT:n jälkeen käytettyjen aineiden kanssa. Lisäksi näillä henkilöillä on lisääntynyt riski saada tappavia infektioita. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan osallistujille, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa.
• Aiemmat vakavat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin IL-2.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Henkilöt, joilla on aktiivinen hallitsematon B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia, koska heillä on suuri riski saada kuolemaan johtava hoitoon liittyvä maksatoksisuus HSCT:n jälkeen.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta mahdollisten teratogeenisten tai abortoivien vaikutusten vuoksi. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta, imetys on lopetettava.