SAR650984联合卡非佐米治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Ib期研究

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄在 18 岁或以上

2. 多发性骨髓瘤 (MM) 的诊断和治疗记录

   • ARM 1：必须之前接触过免疫调节药物 (IMiD) 和蛋白酶体抑制剂 (PI)，并且之前接受过 2 种治疗方案/治疗线；但没有既往方案的最大数量限制，如果移植后 > 12 周，既往自体骨髓移植是可以接受的；患者可能既往接受过卡非佐米治疗（敏感、复发和难治性[在接受卡非佐米治疗期间或在停止卡非佐米治疗后 60 天内出现疾病进展] 均符合条件），但必须距离最后一次卡非佐米给药 > 4 周
   • ARM 2：必须至少接受过 1 次但不超过 3 次抗骨髓瘤治疗；可能对来那度胺不敏感，但对卡非佐米敏感；允许先前接触卡非佐米，但可能对卡非佐米不敏感；受试者必须距离上次卡非佐米治疗 >= 8 周
   • 一系列治疗被定义为不被进行性疾病中断的治疗过程；例如，诱导治疗、自体干细胞移植和不干预进展性疾病的维持治疗是一种治疗方法
3. 从之前的 MM 治疗或复发和难治性到之前的治疗的复发/疾病进展的确认证据；复发和难治性疾病定义为对挽救治疗无反应（<最小反应）或在上次治疗后 60 天内出现疾病进展的患者，这些患者已达到 MR 或比先前治疗更好；复发性疾病定义为先前治疗的骨髓瘤进展并需要开始挽救治疗但不符合 IMWG 复发和难治性标准
4. 患者可能已经接受过卡非佐米（敏感、复发和难治性所有符合条件）；必须知道先前卡非佐米治疗的反应和持续时间

5. 患者必须患有定义为以下至少一项的可测量疾病：

   • 血清 M 蛋白 >= 0.5 g/dl (>= 5 g/l)
   • 尿液 M 蛋白 >= 200 mg/24 小时 (h)
   • 血清游离轻链 (FLC) 检测：涉及的 FLC 水平 >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) 和异常的血清游离轻链比率（< 0.26 或 > 1.65）
   • IgA 定量免疫球蛋白 > 500mg/dL 或 IgD > 500mg/L，仅适用于 IgA 和 IgD 骨髓瘤（通过比浊法），当蛋白质电泳未充分代表疾病负担时
   • 活检证实浆细胞瘤 > 1x1 cm（应在初始研究药物给药前 28 天内测量）
6. 受试者有东部肿瘤合作组 (ECOG) =< 2 表现状态或 Karnofsky >= 60% 表现状态

7. 育龄女性 (FCBP)

   • 有生育能力的女性是指性成熟的女性，她： 1) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经
   • 有生育能力的女性必须在研究开始后 10-14 天内（在研究期间）进行血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验阴性，灵敏度至少为每毫升 50 毫国际单位 (mIU/mL)筛选）
   • FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。 绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
   • 女性必须同意在研究期间避免怀孕，并且必须同意在参与研究时使用研究医生确定的医学上可接受的节育方法，并在最后一次研究药物给药后至少 5 个月内使用
8. 男性必须同意在与 FCBP 发生性接触期间使用避孕药具（即乳胶避孕套），即使他们已成功进行输精管结扎术并且同意在最后一次研究治疗（SAR650984、来那度胺和卡非佐米）后 5 个月内不捐献精子。
9. 在执行任何与研究相关的程序之前自愿书面知情同意，但不属于常规医疗护理的一部分，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
10. 能够理解研究的目的和风险，并提供签署并注明日期的知情同意书和授权使用受保护的健康信息（根据国家和地方受试者隐私法规）
11. 对于血小板 > 100,000 个细胞/ul (100x10^9/L) 的患者能够每天服用阿司匹林作为 ARM 2 的预防性抗凝治疗（对阿司匹林不耐受的患者可以使用华法林、低分子肝素或等效的抗血小板治疗）

12. 纳入临床实验室标准。 必须满足以下实验室结果：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1,000 个细胞/dL (1.0 x 10e9/L)（前 7 天内不能使用生长因子）
    • 血红蛋白 >= 8.0 g/dl（前 7 天内未输血）
    • 血小板计数 > 75,000 个细胞/dL (75 x 10e9/L)
    • 肌酐清除率 >= 30 mL/min（Cockcroft-Gault 方程）
    • 血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)/天冬氨酸转氨酶 (AST) 或血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)/丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5 x 正常值上限 (ULN)
    • 总胆红素 =< 1.5 x ULN（不包括吉尔伯特的）
    • 在开始研究治疗之前，血清钙（针对白蛋白校正）水平等于或低于 ULN 范围（允许治疗高钙血症，如果高钙血症通过标准治疗恢复正常，则受试者可以入组）
    • 左心室射血分数 (LVEF) >= 40%（通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 测试）
    • 空腹血糖得到控制（< 150 mg/dL [8.3 mmol/L]）

排除标准：

符合上述所有纳入标准的患者将根据以下排除标准进行筛选：

1. 在入组后 3 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤，但完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤、治愈性治疗后的低风险前列腺癌或完全切除其他晚期恶性肿瘤除外期望患者已接受治愈性治疗
2. 患者在入组前 21 天接受过其他研究药物（或必须大于实验药物的四个半衰期）；不允许先前的 SAR650984 抗 CD38 抗体治疗
3. 除非疾病得到良好控制或过去6个月内有心肌梗塞病史，否则有重大心血管疾病史；重大心脏病包括二度/三度心脏传导阻滞；明显的传导异常，明显的缺血性心脏病；高血压控制不佳；纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（身体活动轻微受限；休息时舒适，但普通身体活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难）并且无法耐受研究治疗所需的静脉补液
4. 在首次接受研究治疗后 12 周内接受过自体或同种异体外周血干细胞移植
5. 皮质类固醇的每日需求量（> 10 mg 泼尼松，每日一次 (QD) 或等效剂量）
6. 有明显粘膜或内出血证据的患者
7. 首次接受研究治疗后 2 周内接受过既往放射治疗或化疗或 4 周内接受过主要外科手术
8. 需要肠胃外或口服抗感染治疗的已知活动性感染，一旦患者完成抗生素治疗并且感染症状缓解至 < 2 级，则从感染的角度来看，他们被认为符合条件
9. 可能妨碍或混淆后续评估的严重精神疾病、主动酗酒或药物成瘾
10. 研究者认为会给患者带来过度风险的任何医疗状况；这种情况的例子包括任何预先存在的肾脏疾病（急性或慢性，除非肾功能不全被认为是继发于 MM）、高血压、活动性癫痫症或会给患者带来过度风险的肺部疾病
11. 患者对硼、甘露醇、蔗糖、组氨酸（作为碱和盐酸盐）和聚山梨酯 80 或研究治疗的任何成分（包括所需的预防药物）过敏
12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性或活动性乙型或丙型肝炎病毒感染
13. 神经病变 >= 3 级或疼痛性神经病变 >= 2 级（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 [NCI CTCAE] 版本 [v]4.03）
14. 胃肠道异常，包括肠梗阻、无法口服药物、需要静脉内 (IV) 营养、活动性消化性溃疡或既往手术或肠切除影响吸收