Fase Ib-studie van SAR650984 in combinatie met carfilzomib voor de behandeling van recidiverend of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen, 18 jaar of ouder

2. Diagnose van multipel myeloom (MM) en documentatie van de behandeling

   • ARM 1: moet eerder zijn blootgesteld aan een immunomodulerend geneesmiddel (IMiD) en proteasoomremmer (PI) en heeft 2 eerdere regimes/therapielijnen gehad; maar er is geen maximum aantal eerdere regimes, en eerdere autologe beenmergtransplantatie is acceptabel indien > 12 weken na transplantatie; patiënten kunnen eerder carfilzomib hebben gekregen (gevoelig, recidiverend en refractair [met progressie terwijl ze carfilzomib kregen of binnen 60 dagen na het stoppen met carfilzomib] komen allemaal in aanmerking), maar het moet > 4 weken zijn na de laatste dosis carfilzomib
   • ARM 2: Moet ten minste 1 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van antimyeloomtherapie hebben gehad; kan refractair zijn voor lenalidomide maar gevoelig zijn voor carfilzomib; eerdere blootstelling aan carfilzomib is toegestaan, maar is mogelijk niet refractair voor carfilzomib; proefpersonen moeten >= 8 weken verwijderd zijn van de laatste behandeling met carfilzomib
   • Een therapielijn wordt gedefinieerd als een therapiekuur die niet wordt onderbroken door progressieve ziekte; bijvoorbeeld inductietherapie, autologe stamceltransplantatie en onderhoudstherapie zonder tussenkomst van progressieve ziekte is één therapielijn
3. Bevestigd bewijs van terugval/ziekteprogressie van onmiddellijk voorafgaande MM-therapie of terugval en refractair voor de onmiddellijk voorafgaande behandeling; recidiverende en refractaire ziekte wordt gedefinieerd als degenen die niet reageren (< minimale respons) op salvagetherapie of ziekteprogressie ervaren binnen 60 dagen na de laatste therapie bij patiënten die een MR of beter hebben bereikt bij eerdere therapie; recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als eerder behandeld myeloom dat voortschrijdt en de start van salvagetherapie vereist, maar niet voldoet aan de IMWG-criteria voor recidiverend en refractair
4. Patiënten kunnen eerder carfilzomib hebben gekregen (gevoelig, recidiverend en refractair komen allemaal in aanmerking); respons en duur van eerdere behandeling met carfilzomib moeten bekend zijn

5. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste een van de volgende:

   • Serum M-proteïne >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Urine M-proteïne >= 200 mg/24 uur (uur)
   • Serumvrije lichte keten (FLC)-assay: betrokken FLC-niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) en een abnormale verhouding serumvrije lichte keten (< 0,26 of > 1,65)
   • Kwantitatieve immunoglobuline > 500 mg/dl voor IgA of > 500 mg/l voor IgD, alleen voor IgA- en IgD-myeloom (door nefelometrie) wanneer de eiwitelektroforese de ziektelast onderschat
   • Biopsie bewezen plasmacytoom > 1x1 cm (moet worden gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel)
6. Proefpersoon heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 prestatiestatus OF Karnofsky >= 60% prestatiestatus

7. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FCBP)

   • Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 50 milli-internationale eenheden per milliliter (mIU/ml), binnen 10-14 dagen na aanvang van de studie (tijdens screening)
   • FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten. Zwangerschapstesten zijn niet vereist voor postmenopauzale of chirurgisch gesteriliseerde vrouwen
   • Vrouwtjes moeten ermee instemmen zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden en moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken zoals bepaald door de onderzoeksarts tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
8. Mannen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een latexcondoom) tijdens seksueel contact met een FCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan en moeten ermee instemmen om gedurende 5 maanden na de laatste studietherapie geen sperma te doneren (SAR650984, lenalidomide en carfilzomib).
9. Vrijwillige schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de routinematige medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
10. Mogelijkheid om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en autorisatie te geven voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie (in overeenstemming met nationale en lokale privacyregelgeving)
11. Voor patiënten met bloedplaatjes > 100.000 cellen/ul (100x10^9/L) die in staat zijn om dagelijks aspirine in te nemen als profylactische antistollingstherapie voor ARM 2 (patiënten die intolerant zijn voor aspirine kunnen warfarine, heparine met een laag moleculair gewicht of gelijkwaardige anti-bloedplaatjestherapie gebruiken)

12. Criteria voor opname in klinische laboratoria. Aan de volgende laboratoriumresultaten moet worden voldaan:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000 cellen/dl (1,0 x 10e9/l) (groeifactor kan niet worden gebruikt in de afgelopen 7 dagen)
    • Hemoglobine >= 8,0 g/dl (zonder transfusie in de afgelopen 7 dagen)
    • Aantal bloedplaatjes > 75.000 cellen/dl (75 x 10e9/l)
    • Creatinineklaring >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-vergelijking)
    • Serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/aspartaataminotransferase (AST) of serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT)/alanineaminotransferase (ALAT) < 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (exclusief Gilbert's)
    • Serumcalciumspiegel (gecorrigeerd voor albumine) op of onder het ULN-bereik (behandeling van hypercalciëmie is toegestaan ​​en proefpersoon kan zich inschrijven als hypercalciëmie weer normaal wordt met standaardbehandeling) voorafgaand aan de start van de studietherapie
    • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) >= 40% (door echocardiogram of multigated acquisitie scan (MUGA) testen)
    • Nuchtere glucose onder controle (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan alle bovenstaande inclusiecriteria hebben voldaan, worden gescreend op de volgende uitsluitingscriteria:

1. gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een in situ maligniteit, laag-risico prostaatkanker na curatieve therapie of volledige resectie van andere gevorderde maligniteit met de verwachting dat de patiënt curatieve therapie heeft gekregen
2. Patiënt heeft 21 dagen voor inschrijving andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen (of moet > dan vier halfwaardetijden van het experimentele middel zijn); geen eerdere SAR650984-anti-CD38-antilichaamtherapie toegestaan
3. Voorgeschiedenis van significante cardiovasculaire aandoeningen tenzij de ziekte goed onder controle is of voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden; significante hartaandoeningen omvatten hartblok van de tweede/derde graad; significante geleidingsafwijkingen, significante ischemische hartziekte; slecht gecontroleerde hypertensie; congestief hartfalen van New York Heart Association (NYHA) klasse II of erger (lichte beperking van fysieke activiteit; comfortabel in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen of kortademigheid) en onvermogen om intraveneuze hydratatie te verdragen die nodig is voor toediening van studietherapie
4. Eerdere autologe of allogene perifere stamceltransplantatie binnen 12 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
5. Dagelijkse behoefte aan corticosteroïden (> 10 mg prednison eenmaal daags (QD) of equivalent)
6. Patiënten met tekenen van significante slijmvlies- of inwendige bloedingen
7. Eerdere bestralingstherapie of chemotherapie binnen 2 weken of grote chirurgische ingreep binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
8. Bekende actieve infectie die parenterale of orale anti-infectieuze behandeling vereist, zodra een patiënt antibiotica heeft ondergaan en de symptomen van infectie zijn verdwenen tot <graad 2, worden ze vanuit infectieoogpunt in aanmerking genomen
9. Ernstige psychiatrische ziekte, actief alcoholisme of drugsverslaving die de follow-up evaluatie kan belemmeren of verwarren
10. Alle medische aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker een buitensporig risico voor de patiënt zouden vormen; voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn onder meer een reeds bestaande nierziekte (acuut of chronisch, tenzij nierinsufficiëntie wordt beschouwd als secundair aan MM), hypertensie, actieve epileptische aandoening of longziekten die een buitensporig risico voor de patiënt zouden vormen
11. Patiënt is overgevoelig voor boor, mannitol, sucrose, histidine (als base en hydrochloridezout) en polysorbaat 80 of voor een van de componenten van de onderzoekstherapie, waaronder de vereiste profylactische medicatie
12. Bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve hepatitis B- of C-virusinfectie
13. Neuropathie >= graad 3 of pijnlijke neuropathie >= graad 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versie [v]4.03)
14. Gastro-intestinale afwijkingen, waaronder darmobstructie, onvermogen om orale medicatie in te nemen, behoefte aan intraveneuze (IV) voeding, actieve maagzweer of eerdere chirurgische ingrepen of darmresectie die de absorptie beïnvloeden