Fase Ib undersøgelse af SAR650984 i kombination med carfilzomib til behandling af recidiverende eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder, alderen 18 år eller ældre

2. Diagnose af myelomatose (MM) og dokumentation af behandling

   • ARM 1: Skal have tidligere eksponering for et immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og proteasomhæmmer (PI) og have haft 2 tidligere regimer/behandlingslinjer; men der er ikke noget maksimalt antal tidligere regimer, og tidligere autolog knoglemarvstransplantation er acceptabel, hvis > 12 uger efter transplantation; patienter kan tidligere have modtaget carfilzomib (følsomme, recidiverende og refraktære [der har udviklet sig, mens de fik carfilzomib eller inden for 60 dage efter at have stoppet carfilzomib] er alle berettigede), men skal være > 4 uger fra sidste dosering af carfilzomib
   • ARM 2: Skal have haft mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere linjer med antimyelombehandling; kan være refraktær over for lenalidomid, men følsom over for carfilzomib; tidligere eksponering for carfilzomib er tilladt, men er muligvis ikke refraktær over for carfilzomib; forsøgspersoner skal være >= 8 uger fra sidste carfilzomib-behandling
   • En terapilinje er defineret som et terapiforløb, der ikke afbrydes af progressiv sygdom; f.eks. er induktionsterapi, autolog stamcelletransplantation og vedligeholdelsesterapi uden indgribende progressiv sygdom én terapilinje
3. Bekræftet tegn på tilbagefald/sygdomsprogression fra umiddelbart forudgående MM-behandling eller tilbagefald og refraktær til den umiddelbart forudgående behandling; recidiverende og refraktær sygdom er defineret som dem, der ikke reagerer (< minimalt respons) på salvage-terapi eller oplever sygdomsprogression inden for 60 dage efter sidste behandling hos patienter, der har opnået en MR eller bedre i forhold til tidligere behandling; recidiverende sygdom defineres som tidligere behandlet myelom, der skrider frem og kræver initiering af salvage-terapi, men som ikke opfylder IMWG-kriterierne for recidiverende og refraktær
4. Patienter kan tidligere have modtaget carfilzomib (sensitiv, recidiverende og refraktær alle berettigede); respons og varighed af tidligere carfilzomib-behandling skal være kendt

5. Patienter skal have målbar sygdom defineret som mindst én af følgende:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer (t)
   • Serum fri let kæde (FLC) assay: involveret FLC niveau >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serum fri let kæde forhold (< 0,26 eller > 1,65)
   • Kvantitativt immunglobulin > 500 mg/dL for IgA eller > 500 mg/L for IgD, kun for IgA- og IgD-myelom (ved nefelometri), når proteinelektroforesen underrepræsenterer sygdomsbyrden
   • Biopsipåvist plasmacytom > 1x1 cm (bør måles inden for 28 dage før indledende dosering af forsøgsmiddel)
6. Forsøgspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 præstationsstatus ELLER Karnofsky >= 60 % præstationsstatus

7. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP)

   • En kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder
   • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest med en følsomhed på mindst 50 milli-internationale enheder pr. milliliter (mIU/mL), inden for 10-14 dage efter studiestart (under screening)
   • FCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder
   • Kvinderne skal acceptere at undgå graviditet under undersøgelsen og skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode som bestemt af undersøgelseslægen, mens de deltager i undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen
8. Mænd skal acceptere at bruge prævention (dvs. et latexkondom) under seksuel kontakt med en FCBP, selvom de har haft en vellykket vasektomi og acceptere ikke at donere sæd i 5 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling (SAR650984, lenalidomid og carfilzomib).
9. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af rutinemæssig lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
10. Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)
11. For patienter med blodplader > 100.000 celler/ul (100x10^9/L), der er i stand til at tage aspirin dagligt som profylaktisk antikoaguleringsterapi til ARM 2 (patienter, der er intolerante over for aspirin, kan bruge warfarin, lavmolekylært heparin eller tilsvarende anti-blodpladebehandling)

12. Inklusionskriterier for kliniske laboratorier. Følgende laboratorieresultater skal være opfyldt:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000 celler/dL (1,0 x 10e9/L) (vækstfaktor kan ikke bruges inden for de foregående 7 dage)
    • Hæmoglobin >= 8,0 g/dl (uden transfusion inden for de foregående 7 dage)
    • Blodpladeantal > 75.000 celler/dL (75 x 10e9/L)
    • Kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning)
    • Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) eller serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
    • Total bilirubin =< 1,5 x ULN (eksklusive Gilberts)
    • Serumcalciumniveau (korrigeret for albumin) ved eller under ULN-området (behandling af hypercalcæmi er tilladt, og forsøgspersonen kan tilmeldes, hvis hypercalcæmi vender tilbage til det normale med standardbehandling) før påbegyndelse af studieterapi
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % (ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) test)
    • Fastende glukose under kontrol (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der har opfyldt alle inklusionskriterierne ovenfor, vil blive screenet for følgende eksklusionskriterier:

1. Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivningen, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, en in situ malignitet, lavrisiko prostatacancer efter kurativ behandling eller fuldstændig resektion af anden fremskreden malignitet med forventning om, at patienten har modtaget kurativ terapi
2. Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler med 21 dage før indskrivning (eller skal være > end fire halveringstider af det eksperimentelle middel); ingen tidligere SAR650984 anti-CD38 antistofterapi tilladt
3. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, medmindre sygdommen er velkontrolleret eller anamnese med myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder; signifikante hjertesygdomme omfatter anden/tredje grads hjerteblok; signifikante ledningsabnormiteter, signifikant iskæmisk hjertesygdom; dårligt kontrolleret hypertension; kongestivt hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) klasse II eller værre (let begrænsning af fysisk aktivitet; behagelig i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken eller dyspnø) og manglende evne til at tolerere intravenøs hydrering, der er nødvendig for administration af studieterapi
4. Forudgående autolog eller allogen perifer stamcelletransplantation inden for 12 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
5. Dagligt behov for kortikosteroider (> 10 mg prednison én gang dagligt (QD) eller tilsvarende)
6. Patienter med tegn på betydelig slimhinde eller indre blødning
7. Forudgående strålebehandling eller kemoterapi inden for 2 uger eller større kirurgisk indgreb inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
8. Kendt aktiv infektion, der kræver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling, når en patient har afsluttet antibiotika og symptomer på infektion er forsvundet til < grad 2, anses de derefter for kvalificerede fra et infektionssynspunkt
9. Alvorlig psykiatrisk sygdom, aktiv alkoholisme eller stofmisbrug, der kan hindre eller forvirre opfølgende evaluering
10. Enhver medicinsk tilstand, der efter efterforskerens mening ville medføre en overdreven risiko for patienten; eksempler på sådanne tilstande omfatter enhver allerede eksisterende nyresygdom (akut eller kronisk, medmindre nyreinsufficiens anses for at være sekundær til MM), hypertension, aktiv anfaldssygdom eller lungesygdomme, der ville medføre en overdreven risiko for patienten
11. Patienten har overfølsomhed over for bor, mannitol saccharose, histidin (som base og hydrochloridsalt) og polysorbat 80 eller en hvilken som helst af komponenterne i undersøgelsesterapien, herunder påkrævet profylaktisk medicin
12. Kendt human immundefektvirus (HIV) seropositivitet eller aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion
13. Neuropati >= grad 3 eller smertefuld neuropati >= grad 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version [v]4.03)
14. Gastrointestinale abnormiteter, herunder tarmobstruktion, manglende evne til at tage oral medicin, behov for intravenøs (IV) næring, aktivt mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer eller tarmresektion, der påvirker absorptionen