Étude de phase Ib du SAR650984 en association avec le carfilzomib pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes, âgés de 18 ans ou plus

2. Diagnostic du myélome multiple (MM) et documentation du traitement

   • ARM 1 : Doit avoir été préalablement exposé à un médicament immunomodulateur (IMiD) et à un inhibiteur du protéasome (IP) et avoir déjà suivi 2 régimes/lignes de traitement ; mais il n'y a pas de nombre maximum de schémas thérapeutiques antérieurs, et une greffe de moelle osseuse autologue antérieure est acceptable si > 12 semaines après la greffe ; les patients peuvent avoir déjà reçu du carfilzomib (sensibles, en rechute et réfractaires [ayant progressé pendant le traitement par carfilzomib ou dans les 60 jours suivant l'arrêt du carfilzomib] sont tous éligibles), mais doivent être > 4 semaines après la dernière dose de carfilzomib
   • ARM 2 : Doit avoir eu au moins 1 mais pas plus de 3 lignes antérieures de thérapie anti-myélome ; peut être réfractaire au lénalidomide mais sensible au carfilzomib ; une exposition antérieure au carfilzomib est autorisée mais peut ne pas être réfractaire au carfilzomib ; les sujets doivent être >= 8 semaines après le dernier traitement par carfilzomib
   • Une ligne de traitement est définie comme un cours de traitement qui n'est pas interrompu par une maladie évolutive ; par exemple, la thérapie d'induction, la greffe autologue de cellules souches et la thérapie d'entretien sans maladie évolutive intermédiaire constituent une ligne de traitement
3. Preuve confirmée de rechute/progression de la maladie suite à un traitement MM immédiatement antérieur ou en rechute et réfractaire au traitement immédiatement antérieur ; la maladie récidivante et réfractaire est définie comme ceux qui ne répondent pas (<réponse minimale) au traitement de sauvetage ou qui connaissent une progression de la maladie dans les 60 jours suivant le dernier traitement chez les patients qui ont obtenu une RM ou mieux après le traitement précédent ; la maladie en rechute est définie comme un myélome précédemment traité qui progresse et nécessite l'initiation d'un traitement de rattrapage mais ne répond pas aux critères IMWG pour les rechutes et les réfractaires
4. Les patients peuvent avoir déjà reçu du carfilzomib (sensibles, en rechute et réfractaires, tous éligibles) ; la réponse et la durée du traitement antérieur par le carfilzomib doivent être connues

5. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins l'un des éléments suivants :

   • Protéine M sérique >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Protéine M urinaire >= 200 mg/24 heures (h)
   • Dosage des chaînes légères libres (FLC) sériques : taux de FLC impliqué >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) et rapport de chaînes légères libres sériques anormal (< 0,26 ou > 1,65)
   • Immunoglobulines quantitatives > 500 mg/dL pour les IgA ou > 500 mg/L pour les IgD, uniquement pour les myélomes à IgA et IgD (par néphélométrie) lorsque l'électrophorèse des protéines sous-représente la charge de morbidité
   • Plasmocytome > 1 x 1 cm prouvé par biopsie (doit être mesuré dans les 28 jours précédant l'administration initiale de l'agent expérimental)
6. Le sujet a un groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) =< 2 statut de performance OU Karnofsky >= 60 % de statut de performance

7. Femmes en âge de procréer (FCBP)

   • Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs
   • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) négatif avec une sensibilité d'au moins 50 milli-unités internationales par millilitre (mUI/mL), dans les 10 à 14 jours suivant le début de l'étude (pendant dépistage)
   • Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Le test de grossesse n'est pas requis pour les femmes post-ménopausées ou stérilisées chirurgicalement
   • Les femmes doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable telle que déterminée par le médecin de l'étude lors de leur participation à l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de médicament à l'étude
8. Les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception (c'est-à-dire un préservatif en latex) lors d'un contact sexuel avec un FCBP même s'ils ont subi une vasectomie réussie et accepter de ne pas donner de sperme pendant 5 mois après le dernier traitement à l'étude (SAR650984, lénalidomide et carfilzomib).
9. Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux de routine, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs
10. Capacité à comprendre le but et les risques de l'étude et à fournir un consentement éclairé signé et daté et une autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)
11. Pour les patients avec des plaquettes> 100 000 cellules / ul (100x10 ^ 9 / L) capables de prendre de l'aspirine quotidiennement comme traitement anticoagulant prophylactique pour ARM 2 (les patients intolérants à l'aspirine peuvent utiliser de la warfarine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou un traitement antiplaquettaire équivalent)

12. Critères d'inclusion des laboratoires cliniques. Les résultats de laboratoire suivants doivent être respectés :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000 cellules/dL (1,0 x 10e9/L) (le facteur de croissance ne peut pas être utilisé au cours des 7 jours précédents)
    • Hémoglobine >= 8,0 g/dl (sans transfusion dans les 7 jours précédents)
    • Numération plaquettaire > 75 000 cellules/dL (75 x 10e9/L)
    • Clairance de la créatinine >= 30 mL/min (équation de Cockcroft-Gault)
    • Transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT)/aspartate aminotransférase (AST) sérique ou glutamate pyruvate transaminase (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) sérique < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (excluant la maladie de Gilbert)
    • Taux de calcium sérique (corrigé pour l'albumine) égal ou inférieur à la plage de la LSN (le traitement de l'hypercalcémie est autorisé et le sujet peut s'inscrire si l'hypercalcémie revient à la normale avec un traitement standard) avant le début du traitement de l'étude
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 40 % (par échocardiogramme ou test d'acquisition multiportée (MUGA))
    • Glycémie à jeun sous contrôle (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Critère d'exclusion:

Les patients qui ont satisfait à tous les critères d'inclusion énumérés ci-dessus seront sélectionnés pour les critères d'exclusion suivants :

1. Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'une tumeur maligne in situ, d'un cancer de la prostate à faible risque après traitement curatif ou d'une résection complète d'une autre tumeur maligne avancée dans l'attente que le patient ait reçu un traitement curatif
2. Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 21 jours avant l'inscription (ou doit avoir plus de quatre demi-vies de l'agent expérimental ); aucun traitement antérieur par anticorps anti-CD38 SAR650984 autorisé
3. Antécédents de maladie cardiovasculaire importante à moins que la maladie ne soit bien contrôlée ou antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ; les maladies cardiaques importantes comprennent le bloc cardiaque du deuxième/troisième degré ; anomalies importantes de la conduction, cardiopathie ischémique importante ; hypertension mal contrôlée; insuffisance cardiaque congestive de classe II de la New York Heart Association (NYHA) ou pire (légère limitation de l'activité physique ; confortable au repos, mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations ou de la dyspnée) et incapacité à tolérer l'hydratation intraveineuse nécessaire à l'administration du traitement à l'étude
4. Transplantation antérieure de cellules souches périphériques autologues ou allogéniques dans les 12 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
5. Besoin quotidien en corticoïdes (> 10 mg de prednisone une fois par jour (QD) ou équivalent)
6. Patients présentant des signes d'hémorragie importante des muqueuses ou internes
7. Radiothérapie ou chimiothérapie antérieure dans les 2 semaines ou intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
8. Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux parentéral ou oral, une fois qu'un patient a terminé les antibiotiques et que les symptômes d'infection sont passés à < grade 2, ils sont alors considérés comme éligibles du point de vue de l'infection
9. Maladie psychiatrique grave, alcoolisme actif ou toxicomanie pouvant entraver ou confondre l'évaluation de suivi
10. Toute condition médicale qui, de l'avis de l'enquêteur, imposerait un risque excessif au patient ; des exemples de telles affections comprennent toute maladie rénale préexistante (aiguë ou chronique, à moins que l'insuffisance rénale ne soit ressentie comme secondaire au MM), l'hypertension, un trouble convulsif actif ou des maladies pulmonaires qui imposeraient un risque excessif au patient
11. Le patient présente une hypersensibilité au bore, au mannitol saccharose, à l'histidine (sous forme de base et de chlorhydrate) et au polysorbate 80 ou à l'un des composants du traitement à l'étude, y compris les médicaments prophylactiques requis
12. Séropositivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par le virus de l'hépatite B ou C
13. Neuropathie >= grade 3 ou neuropathie douloureuse >= grade 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version [v]4.03)
14. Anomalies gastro-intestinales, y compris occlusion intestinale, incapacité à prendre des médicaments par voie orale, nécessité d'une alimentation intraveineuse (IV), ulcère peptique actif ou interventions chirurgicales antérieures ou résection intestinale affectant l'absorption