Phase-Ib-Studie zu SAR650984 in Kombination mit Carfilzomib zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen, Alter 18 Jahre oder älter

2. Diagnose des multiplen Myeloms (MM) und Dokumentation der Behandlung

   • ARM 1: Muss zuvor einem immunmodulatorischen Medikament (IMiD) und einem Proteasom-Inhibitor (PI) ausgesetzt gewesen sein und 2 vorherige Therapien/Therapielinien gehabt haben; aber es gibt keine Höchstzahl an vorherigen Regimen, und vorherige autologe Knochenmarktransplantation ist akzeptabel, wenn > 12 Wochen nach der Transplantation; Patienten können zuvor Carfilzomib erhalten haben (sensibel, rezidivierend und refraktär [mit Progression während der Behandlung mit Carfilzomib oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung von Carfilzomib] sind alle geeignet), aber es muss > 4 Wochen seit der letzten Carfilzomib-Dosierung vergangen sein
   • ARM 2: Muss mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige Linien der Anti-Myelom-Therapie gehabt haben; möglicherweise refraktär gegenüber Lenalidomid, aber empfindlich gegenüber Carfilzomib; eine vorherige Exposition gegenüber Carfilzomib ist zulässig, darf jedoch nicht refraktär gegenüber Carfilzomib sein; Die Patienten müssen >= 8 Wochen seit der letzten Carfilzomib-Therapie zurückliegen
   • Eine Therapielinie ist definiert als ein Therapieverlauf, der nicht durch eine fortschreitende Erkrankung unterbrochen wird; Beispielsweise sind Induktionstherapie, autologe Stammzelltransplantation und Erhaltungstherapie ohne intervenierende fortschreitende Erkrankung eine Therapielinie
3. Bestätigter Nachweis eines Rückfalls/Fortschreitens der Krankheit aus der unmittelbar vorangegangenen MM-Therapie oder rezidiviert und refraktär gegenüber der unmittelbar vorangegangenen Behandlung; rezidivierende und refraktäre Erkrankung ist definiert als diejenigen, die auf eine Salvage-Therapie nicht ansprechen (< minimales Ansprechen) oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie eine Krankheitsprogression bei Patienten erfahren, die eine MR oder besser auf eine vorherige Therapie erreicht haben; Eine rezidivierende Erkrankung ist definiert als ein zuvor behandeltes Myelom, das fortschreitet und den Beginn einer Salvage-Therapie erfordert, aber die IMWG-Kriterien für rezidiviert und refraktär nicht erfüllt
4. Die Patienten haben möglicherweise zuvor Carfilzomib erhalten (sensibel, rezidiviert und refraktär, alle geeignet); Ansprechen und Dauer einer vorangegangenen Carfilzomib-Therapie müssen bekannt sein

5. Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die als mindestens eine der folgenden definiert ist:

   • Serum-M-Protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • M-Protein im Urin >= 200 mg/24 Stunden (h)
   • Assay für freie Leichtketten (FLC) im Serum: beteiligter FLC-Spiegel >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) und anormales Verhältnis freier Leichtketten im Serum (< 0,26 oder > 1,65)
   • Quantitatives Immunglobulin > 500 mg/dl für IgA oder > 500 mg/l für IgD, nur für IgA- und IgD-Myelom (durch Nephelometrie), wenn die Proteinelektrophorese die Krankheitslast unterrepräsentiert
   • Durch Biopsie nachgewiesenes Plasmozytom > 1 x 1 cm (sollte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats gemessen werden)
6. Das Subjekt hat eine Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 Leistungsstatus ODER Karnofsky >= 60 % Leistungsstatus

7. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP)

   • Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war
   • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10 bis 14 Tagen nach Studienbeginn (während Screening)
   • FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen. Für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen ist kein Schwangerschaftstest erforderlich
   • Frauen müssen zustimmen, während der Studie eine Schwangerschaft zu vermeiden, und müssen sich bereit erklären, während der Teilnahme an der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine vom Studienarzt festgelegte medizinisch akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden
8. Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einem FCBP Verhütungsmittel (d. h. ein Latexkondom) zu verwenden, selbst wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten, und zustimmen, 5 Monate nach der letzten Studientherapie (SAR650984, Lenalidomid und Carfilzomib) kein Sperma zu spenden.
9. Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der routinemäßigen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
10. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) bereitzustellen
11. Für Patienten mit Blutplättchen > 100.000 Zellen/μl (100x10^9/l), die Aspirin täglich als prophylaktische Antikoagulationstherapie für ARM 2 einnehmen können (Patienten, die Aspirin nicht vertragen, können Warfarin, niedermolekulares Heparin oder eine gleichwertige Antithrombozytentherapie verwenden)

12. Einschlusskriterien für klinische Laboratorien. Folgende Laborwerte müssen erfüllt sein:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000 Zellen/dL (1,0 x 10e9/L) (Wachstumsfaktor kann nicht innerhalb der letzten 7 Tage verwendet werden)
    • Hämoglobin >= 8,0 g/dl (ohne Transfusion innerhalb der letzten 7 Tage)
    • Thrombozytenzahl > 75.000 Zellen/dL (75 x 10e9/L)
    • Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung)
    • Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (ohne Gilbert)
    • Serumkalziumspiegel (korrigiert für Albumin) im oder unter dem ULN-Bereich (die Behandlung von Hyperkalzämie ist zulässig und der Proband kann sich anmelden, wenn sich die Hyperkalzämie mit der Standardbehandlung normalisiert) vor Beginn der Studientherapie
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % (durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA)-Test)
    • Nüchternglukose unter Kontrolle (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Ausschlusskriterien:

Patienten, die alle oben aufgeführten Einschlusskriterien erfüllen, werden auf die folgenden Ausschlusskriterien untersucht:

1. Diagnose oder Behandlung einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Malignität, eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie oder einer vollständigen Resektion einer anderen fortgeschrittenen Malignität mit der Erwartung, dass der Patient eine kurative Therapie erhalten hat
2. Der Patient hat 21 Tage vor der Aufnahme andere Prüfmedikamente erhalten (oder muss > als vier Halbwertszeiten des experimentellen Wirkstoffs sein); keine vorherige SAR650984-Anti-CD38-Antikörpertherapie erlaubt
3. Vorgeschichte einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, es sei denn, die Krankheit ist gut kontrolliert, oder Vorgeschichte eines Myokardinfarkts in den letzten 6 Monaten; signifikante Herzerkrankungen umfassen Herzblock zweiten/dritten Grades; signifikante Leitungsstörungen, signifikante ischämische Herzkrankheit; schlecht kontrollierter Bluthochdruck; dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder schlechter (leichte Einschränkung der körperlichen Aktivität; in Ruhe angenehm, aber normale körperliche Aktivität führt zu Müdigkeit, Herzklopfen oder Atemnot) und Unfähigkeit, die für die Verabreichung der Studientherapie erforderliche intravenöse Flüssigkeitszufuhr zu tolerieren
4. Vorherige autologe oder allogene Transplantation peripherer Stammzellen innerhalb von 12 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
5. Tagesbedarf an Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison einmal täglich (QD) oder Äquivalent)
6. Patienten mit Anzeichen von signifikanten Schleimhaut- oder inneren Blutungen
7. Vorherige Strahlentherapie oder Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen oder größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
8. Bekannte aktive Infektion, die eine parenterale oder orale antiinfektiöse Behandlung erfordert. Sobald ein Patient die Antibiotikatherapie abgeschlossen hat und die Infektionssymptome auf < Grad 2 abgeklungen sind, gelten sie vom Infektionsstandpunkt aus als geeignet
9. Schwere psychiatrische Erkrankung, aktiver Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit, die die Nachsorgeuntersuchung behindern oder verwirren können
10. Jegliche Erkrankungen, die nach Ansicht des Ermittlers ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen würden; Beispiele für solche Erkrankungen sind vorbestehende Nierenerkrankungen (akut oder chronisch, es sei denn, die Niereninsuffizienz wird als Folge von MM angesehen), Bluthochdruck, aktive Anfallsleiden oder Lungenerkrankungen, die ein übermäßiges Risiko für den Patienten darstellen würden
11. Der Patient hat eine Überempfindlichkeit gegen Bor, Mannit-Saccharose, Histidin (als Base und Hydrochloridsalz) und Polysorbat 80 oder einen der Bestandteile der Studientherapie, einschließlich erforderlicher prophylaktischer Medikamente
12. Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion
13. Neuropathie >= Grad 3 oder schmerzhafte Neuropathie >= Grad 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version [v]4.03)
14. Gastrointestinale Anomalien, einschließlich Darmverschluss, Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit einer intravenösen (IV) Ernährung, aktives Magengeschwür oder frühere chirurgische Eingriffe oder Darmresektion, die die Resorption beeinträchtigen