Studie fáze Ib SAR650984 v kombinaci s karfilzomibem pro léčbu relapsu nebo refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, věk 18 let nebo starší

2. Diagnostika mnohočetného myelomu (MM) a dokumentace léčby

   • ARM 1: Musí mít předchozí expozici imunomodulačnímu léku (IMiD) a inhibitoru proteazomu (PI) a mít 2 předchozí režimy/léčebné linie; ale neexistuje žádný maximální počet předchozích režimů a předchozí autologní transplantace kostní dřeně je přijatelná, pokud je > 12 týdnů od transplantace; pacienti mohli dříve dostávat karfilzomib (senzitivní, relabující a refrakterní [s progresí během léčby karfilzomibem nebo do 60 dnů od ukončení karfilzomibu]), ale musí být > 4 týdny od poslední dávky karfilzomibu
   • ARM 2: Musí mít alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie antimyelomové terapie; může být refrakterní na lenalidomid, ale citlivý na karfilzomib; předchozí expozice karfilzomibu je povolena, ale nemusí být refrakterní na karfilzomib; subjekty musí být >= 8 týdnů od poslední terapie karfilzomibem
   • Linie terapie je definována jako průběh terapie, který není přerušen progresivním onemocněním; například indukční terapie, autologní transplantace kmenových buněk a udržovací terapie bez intervenování progresivního onemocnění je jednou linií terapie
3. Potvrzený důkaz recidivy/progrese onemocnění z bezprostředně předchozí léčby MM nebo relabující a refrakterní na bezprostředně předchozí léčbu; relabující a refrakterní onemocnění je definováno jako nemocní, kteří nereagují (< minimální odpověď) na záchrannou terapii nebo u kterých dojde k progresi onemocnění do 60 dnů od poslední terapie u pacientů, kteří dosáhli MR nebo lépe na předchozí terapii; recidivující onemocnění je definováno jako dříve léčený myelom, který progreduje a vyžaduje zahájení záchranné terapie, ale nesplňuje kritéria IMWG pro relabující a refrakterní
4. Pacienti mohli dříve dostávat karfilzomib (senzitivní, relabující a refrakterní, všechny vhodné); musí být známa odpověď a délka předchozí léčby karfilzomibem

5. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedno z následujících:

   • Sérový M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • M-protein v moči >= 200 mg/24 hodin (h)
   • Test volného lehkého řetězce v séru (FLC): zahrnoval hladinu FLC >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) a abnormální poměr volného lehkého řetězce v séru (< 0,26 nebo > 1,65)
   • Kvantitativní imunoglobulin > 500 mg/dl pro IgA nebo > 500 mg/l pro IgD, pouze pro myelom IgA a IgD (nefelometrií), když elektroforéza proteinů nedostatečně představuje zátěž onemocněním
   • Biopsií prokázaný plazmocytom > 1x1 cm (měl by být měřen do 28 dnů před počáteční dávkou zkoumané látky)
6. Subjekt má Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 výkonnostní stav NEBO Karnofsky >= 60% výkonnostní stav

7. Ženy ve fertilním věku (FCBP)

   • Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců
   • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru s citlivostí alespoň 50 mili-mezinárodních jednotek na mililitr (mIU/ml) do 10–14 dnů od zahájení studie (během promítání)
   • FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Těhotenské testy nejsou vyžadovány u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
   • Ženy musí souhlasit s tím, že se během studie vyvarují otěhotnění, a musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce, kterou určí lékař studie během účasti ve studii a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studijního léku
8. Muži musí souhlasit s používáním antikoncepce (tj. latexového kondomu) během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli úspěšnou vazektomii, a souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma po dobu 5 měsíců po poslední studijní terapii (SAR650984, lenalidomid a carfilzomib).
9. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by tím byla dotčena budoucí lékařská péče
10. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)
11. U pacientů s krevními destičkami > 100 000 buněk/ul (100x10^9/l), kteří jsou schopni denně užívat aspirin jako profylaktickou antikoagulační léčbu pro ARM 2 (pacienti s intolerancí aspirinu mohou používat warfarin, nízkomolekulární heparin nebo ekvivalentní protidestičkovou terapii)

12. Kritéria začlenění do klinických laboratoří. Musí být splněny následující laboratorní výsledky:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000 buněk/dl (1,0 x 10e9/l) (růstový faktor nelze použít během předchozích 7 dnů)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (bez transfuze během předchozích 7 dnů)
    • Počet krevních destiček > 75 000 buněk/dl (75 x 10e9/l)
    • Clearance kreatininu >= 30 ml/min (rovnice Cockcroft-Gault)
    • Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/aspartátaminotransferáza (AST) nebo sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5 x horní hranice normy (ULN)
    • Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě Gilbertova)
    • Hladina sérového vápníku (upravená na albumin) v rozmezí ULN nebo pod ním (léčba hyperkalcémie je povolena a subjekt se může zapsat, pokud se hyperkalcémie vrátí k normálu standardní léčbou) před zahájením studijní terapie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 40 % (pomocí echokardiogramu nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA))
    • Glukóza nalačno pod kontrolou (< 150 mg/dl [8,3 mmol/l])

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splnili všechna výše uvedená kritéria pro zařazení, budou podrobeni screeningu podle následujících kritérií vyloučení:

1. Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity, nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii nebo kompletní resekci jiné pokročilé malignity s očekáváním, že pacient dostal kurativní terapii
2. Pacient dostal další zkoumané léky 21 dní před zařazením (nebo musí mít > než čtyři poločasy experimentální látky); žádná předchozí anti-CD38 protilátková terapie SAR650984 nebyla povolena
3. Anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění, pokud není nemoc dobře kontrolována, nebo anamnéza infarktu myokardu za posledních 6 měsíců; významná srdeční onemocnění zahrnují srdeční blok druhého/třetího stupně; významné abnormality vedení, významná ischemická choroba srdeční; špatně kontrolovaná hypertenze; městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy II nebo horší (mírné omezení fyzické aktivity; pohodlné v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek únavu, bušení srdce nebo dušnost) a neschopnost tolerovat intravenózní hydrataci nezbytnou pro podávání studijní terapie
4. Předchozí autologní nebo alogenní transplantace periferních kmenových buněk během 12 týdnů od první dávky studijní léčby
5. Denní potřeba kortikosteroidů (> 10 mg prednisonu jednou denně (QD) nebo ekvivalent)
6. Pacienti se známkami významného slizničního nebo vnitřního krvácení
7. Předchozí radiační terapie nebo chemoterapie do 2 týdnů nebo velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky studijní léčby
8. Známá aktivní infekce vyžadující parenterální nebo perorální protiinfekční léčbu, jakmile pacient dokončí antibiotika a příznaky infekce vymizí na < stupeň 2, jsou pak považovány za vhodné z hlediska infekce
9. Závažné psychiatrické onemocnění, aktivní alkoholismus nebo drogová závislost, které mohou bránit nebo zmást následné hodnocení
10. Jakékoli zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího představovaly pro pacienta nadměrné riziko; příklady takových stavů zahrnují jakékoli již existující onemocnění ledvin (akutní nebo chronické, pokud není renální insuficience považována za sekundární k MM), hypertenze, aktivní záchvatová porucha nebo plicní onemocnění, která by pro pacienta představovala nadměrné riziko.
11. Pacient má přecitlivělost na bór, mannitol sacharózu, histidin (jako bázi a hydrochloridovou sůl) a polysorbát 80 nebo kteroukoli složku studijní terapie včetně požadovaných profylaktických léků
12. Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virová infekce hepatitidy B nebo C
13. Neuropatie >= stupeň 3 nebo bolestivá neuropatie >= stupeň 2 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky [NCI CTCAE] verze [v]4.03)
14. Gastrointestinální abnormality, včetně střevní obstrukce, nemožnost užívat perorální léky, požadavek na intravenózní (IV) výživu, aktivní peptický vřed nebo předchozí chirurgické zákroky nebo resekce střeva ovlivňující absorpci