再発または難治性多発性骨髄腫の治療のためのカーフィルゾミブと組み合わせた SAR650984 の第 Ib 相試験

包含基準:

1. 18歳以上の男女

2. 多発性骨髄腫（MM）の診断と治療記録

   • ARM 1：免疫調節薬（IMiD）およびプロテアソーム阻害剤（PI）への以前の曝露が必要であり、2つの以前のレジメン/ラインの治療を受けていた;ただし、以前のレジメンの最大数はなく、移植から 12 週間を超える場合、以前の自家骨髄移植は許容されます。 -患者は以前にカーフィルゾミブを投与された可能性があります（敏感、再発、難治性[カーフィルゾミブの投与中、またはカーフィルゾミブを中止してから60日以内に進行した]はすべて適格です）が、カーフィルゾミブの最後の投与から4週間以上でなければなりません
   • ARM 2: 少なくとも 1 ライン以上 3 ライン以下の抗骨髄腫治療を受けていなければなりません。レナリドミドには難治性ですが、カーフィルゾミブには敏感です。カーフィルゾミブへの以前の暴露は許可されますが、カーフィルゾミブに抵抗性ではない場合があります。 -被験者は、最後のカーフィルゾミブ治療から8週間以上でなければなりません
   • 一連の治療は、進行性疾患によって中断されない一連の治療として定義されます。例えば、寛解導入療法、自家幹細胞移植、進行性疾患に介入しない維持療法は治療法の1つです。
3. -直前のMM療法からの再発/疾患進行の確認された証拠、または再発および直前の治療に対する難治性;再発および難治性疾患は、サルベージ療法に反応しない（< 最小限の反応）患者、または前回の治療で MR 以上を達成した患者で最後の治療から 60 日以内に疾患の進行を経験した患者と定義されます。再発性疾患は、以​​前に治療された骨髄腫が進行し、救援療法の開始が必要であると定義されますが、再発性および難治性の IMWG 基準を満たしていません。
4. 患者は以前にカーフィルゾミブを投与された可能性があります（敏感、再発、難治性のすべてが適格）。以前のカーフィルゾミブ療法の反応と期間がわかっている必要があります

5. 患者は、以下の少なくとも 1 つとして定義された測定可能な疾患を持っている必要があります。

   • 血清Mタンパク質 >= 0.5 g/dl (>= 5 g/l)
   • 尿中Mタンパク >= 200mg/24時間 (h)
   • -血清遊離軽鎖（FLC）アッセイ：関与するFLCレベル> = 10 mg / dl（> = 100 mg / l）および異常な血清遊離軽鎖比（<0.26または> 1.65）
   • 定量的免疫グロブリンが IgA で 500mg/dL を超えるか、IgD で 500mg/L を超え、IgA および IgD 骨髄腫のみ (比濁分析による)
   • -生検で証明された形質細胞腫> 1x1 cm（最初の治験薬投与前の28日以内に測定する必要があります）
6. -被験者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）=<2のパフォーマンスステータスまたはカルノフスキー>= 60％のパフォーマンスステータスを持っています

7. 妊娠可能な女性（FCBP）

   • 出産の可能性のある女性とは、性的に成熟した女性であり、1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。または 2) 少なくとも 24 か月連続して自然に閉経後になっていない
   • 出産の可能性のある女性は、研究開始から 10 ～ 14 日以内に、1 ミリリットルあたり少なくとも 50 ミリ国際単位 (mIU/mL) の感度を持つ血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン (ベータ-hCG) 妊娠検査が陰性でなければなりません (ふるい分け）
   • FCBP は、進行中の妊娠検査にも同意する必要があります。 閉経後または不妊手術を受けた女性には、妊娠検査は必要ありません。
   • -女性は、研究中の妊娠を避けることに同意しなければならず、研究に参加している間、研究医師が決定した医学的に許容される避妊方法を使用することに同意しなければならず、研究薬の最後の投与後少なくとも5か月間
8. 男性は、精管切除が成功したとしても、FCBPとの性的接触中に避妊（ラテックスコンドームなど）を使用することに同意し、最後の研究療法（SAR650984、レナリドマイドおよびカルフィルゾミブ）から5か月間精子を提供しないことに同意する必要があります。
9. -定期的な医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前の自発的な書面によるインフォームドコンセント。将来の医療を損なうことなく、いつでも同意を取り消すことができるという理解
10. -研究の目的とリスクを理解し、署名と日付を記入したインフォームドコンセントと、保護された健康情報を使用する許可を提供する能力（国および地域の被験者のプライバシー規制に従って）
11. 血小板が 100,000 個/ul (100x10^9/L) を超える患者の場合、ARM 2 の予防的抗凝固療法として毎日アスピリンを服用できます (アスピリンに不耐性の患者は、ワルファリン、低分子量ヘパリン、または同等の抗血小板療法を使用できます)。

12. 包含臨床検査室基準。 次の検査結果が満たされている必要があります。

    • -絶対好中球数（ANC）> 1,000細胞/ dL（1.0 x 10e9 / L）（過去7日間は成長因子を使用できません）
    • -ヘモグロビン>= 8.0 g / dl（過去7日間輸血なし）
    • 血小板数 > 75,000 細胞/dL (75 x 10e9/L)
    • クレアチニンクリアランス >= 30 mL/分 (Cockcroft-Gault 式)
    • -血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<2.5 x正常上限（ULN）
    • 総ビリルビン =< 1.5 x ULN (ギルバートを除く)
    • -ULN範囲以下の血清カルシウム（アルブミンで補正）レベル（高カルシウム血症の治療が許可され、高カルシウム血症が標準治療で正常に戻った場合、被験者は登録することができます） 研究療法の開始前
    • 左心室駆出率 (LVEF) >= 40% (心エコー図またはマルチゲート取得スキャン (MUGA) テストによる)
    • コントロール下の空腹時血糖 (< 150 mg/dL [8.3 mmol/L])

除外基準:

上記のすべての選択基準を満たした患者は、次の除外基準についてスクリーニングされます。

1. -登録から3年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がんの完全切除、 in situ 悪性腫瘍、根治療法後の低リスク前立腺がん、または他の進行性悪性腫瘍の完全切除を除く患者が根治治療を受けていることを期待して
2. -患者は、登録の21日前に他の治験薬を投与されました（または、実験薬の半減期の4倍以上でなければなりません）。 -以前のSAR650984抗CD38抗体療法は許可されていません
3. -疾患が十分に制御されていない限り、重大な心血管疾患の病歴または過去6か月の心筋梗塞の病歴;重大な心疾患には、第2度/第3度の心ブロックが含まれます。重大な伝導異常、重大な虚血性心疾患;コントロール不良の高血圧; -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII以下のうっ血性心不全（身体活動のわずかな制限;安静時は快適ですが、通常の身体活動は疲労、動悸、または呼吸困難を引き起こします）および研究療法の管理に必要な静脈内水分補給に耐えられない
4. -研究治療の初回投与から12週間以内の以前の自家または同種末梢幹細胞移植
5. コルチコステロイドの毎日の必要量 (> 10 mg プレドニゾン 1 日 1 回 (QD) または同等)
6. -重大な粘膜または内出血の証拠がある患者
7. -2週間以内の以前の放射線療法または化学療法、または研究治療の最初の投与から4週間以内の主要な外科的処置
8. -非経口または経口の抗感染症治療を必要とする既知の活動性感染症で、患者が抗生物質を完了し、感染症の症状がグレード2未満に解消されたら、感染症の観点から適格と見なされます
9. -追跡評価を妨げたり混乱させたりする可能性のある深刻な精神疾患、活動的なアルコール依存症、または薬物中毒
10. -治験責任医師の意見では、患者に過度のリスクを課す病状;そのような状態の例には、既存の腎臓病（急性または慢性、腎不全がMMに二次的であると感じられない限り）、高血圧、活動性発作障害、または患者に過度のリスクを課す肺疾患が含まれます
11. -患者はホウ素、マンニトールスクロース、ヒスチジン（塩基および塩酸塩として）およびポリソルベート80または必要な予防薬を含む研究療法のいずれかの成分に対して過敏症を持っています
12. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）血清陽性または活動性のB型またはC型肝炎ウイルス感染
13. ニューロパシー >= グレード 3 または痛みを伴うニューロパシー >= グレード 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version [v]4.03)
14. -腸閉塞、経口薬を服用できない、静脈内（IV）栄養の必要性、活動的な消化性潰瘍または以前の外科的処置または吸収に影響を与える腸切除を含む胃腸の異常