Фаза Ib исследования SAR650984 в комбинации с карфилзомибом для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины, возраст 18 лет и старше

2. Диагностика множественной миеломы (ММ) и документация лечения

   • ARM 1: Должен пройти курс лечения иммуномодулирующим препаратом (IMiD) и ингибитором протеасомы (PI) и пройти 2 схемы/линии терапии; но не существует максимального количества предшествующих схем, и предшествующая аутологичная трансплантация костного мозга приемлема, если с момента трансплантации прошло > 12 недель; пациенты, возможно, ранее получали карфилзомиб (чувствительные, рецидивирующие и рефрактерные [с прогрессированием на фоне приема карфилзомиба или в течение 60 дней после прекращения приема карфилзомиба] подходят), но должно пройти > 4 недель с момента последней дозы карфилзомиба
   • ARM 2: Должен пройти не менее 1, но не более 3 предшествующих линий антимиеломной терапии; может быть рефрактерным к леналидомиду, но чувствительным к карфилзомибу; допускается предшествующий прием карфилзомиба, но он не может быть резистентным к карфилзомибу; субъекты должны быть >= 8 недель после последней терапии карфилзомибом
   • Линия терапии определяется как курс терапии, который не прерывается прогрессирующим заболеванием; например, индукционная терапия, трансплантация аутологичных стволовых клеток и поддерживающая терапия без вмешательства в прогрессирующее заболевание являются одним из направлений терапии.
3. Подтвержденные признаки рецидива/прогрессирования заболевания после непосредственно предшествующей терапии ММ или рецидива и резистентности к непосредственно предшествующему лечению; рецидивирующее и рефрактерное заболевание определяется как пациенты, которые не реагируют (<минимальный ответ) на терапию спасения или у которых наблюдается прогрессирование заболевания в течение 60 дней после последней терапии у пациентов, достигших МР или выше по сравнению с предыдущей терапией; Рецидив заболевания определяется как ранее леченная миелома, которая прогрессирует и требует начала терапии спасения, но не соответствует критериям IMWG для рецидива и рефрактерности.
4. Пациенты, возможно, ранее получали карфилзомиб (чувствительные, рецидивирующие и рефрактерные, все подходящие); ответ и продолжительность предшествующей терапии карфилзомибом должны быть известны

5. У пациентов должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одним из следующих признаков:

   • М-белок сыворотки >= 0,5 г/дл (>= 5 г/л)
   • М-белок в моче >= 200 мг/24 часа (ч)
   • Анализ свободных легких цепей в сыворотке (FLC): уровень FLC >= 10 мг/дл (>= 100 мг/л) и аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (< 0,26 или > 1,65)
   • Количественный иммуноглобулин > 500 мг/дл для IgA или > 500 мг/л для IgD, только для миеломы IgA и IgD (по нефелометрии), когда электрофорез белка недооценивает бремя болезни
   • Подтвержденная биопсией плазмоцитома > 1x1 см (должна быть измерена в течение 28 дней до начальной дозы исследуемого препарата)
6. Субъект имеет Восточную кооперативную онкологическую группу (ECOG) = < 2 рабочего статуса ИЛИ Карновский >= 60% рабочего статуса

7. Женщины детородного возраста (FCBP)

   • Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд
   • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ) в сыворотке крови с чувствительностью не менее 50 милли-международных единиц на миллилитр (мМЕ/мл) в течение 10-14 дней после начала исследования (во время скрининг)
   • FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность. Тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации.
   • Женщины должны согласиться избегать беременности во время исследования и должны согласиться использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контроля над рождаемостью, определенный врачом-исследователем, во время участия в исследовании и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
8. Мужчины должны дать согласие на использование противозачаточных средств (например, латексный презерватив) во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия, и согласиться не сдавать сперму в течение 5 месяцев после последней исследуемой терапии (SAR650984, леналидомид и карфилзомиб).
9. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
10. Способность понять цель и риски исследования и предоставить подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации (в соответствии с национальными и местными правилами конфиденциальности)
11. Для пациентов с тромбоцитами > 100 000 клеток/мкл (100x10^9/л), способных ежедневно принимать аспирин в качестве профилактической антикоагулянтной терапии для ARM 2 (пациенты с непереносимостью аспирина могут использовать варфарин, низкомолекулярный гепарин или эквивалентную антитромбоцитарную терапию)

12. Критерии включения клинических лабораторий. Должны быть соблюдены следующие лабораторные результаты:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1000 клеток/дл (1,0 x 109/л) (фактор роста нельзя использовать в течение предыдущих 7 дней)
    • Гемоглобин >= 8,0 г/дл (без переливания в течение предыдущих 7 дней)
    • Количество тромбоцитов > 75 000 клеток/дл (75 x 109/л)
    • Клиренс креатинина >= 30 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта)
    • Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)/аспартатаминотрансфераза (AST) или сывороточная глутаматпируваттрансаминаза (SGPT)/аланинаминотрансфераза (ALT) < 2,5 x верхняя граница нормы (ULN)
    • Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (исключая болезнь Жильбера)
    • Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) на уровне или ниже ВГН (лечение гиперкальциемии разрешено, и субъект может быть зачислен, если гиперкальциемия вернется к норме при стандартном лечении) до начала исследуемой терапии.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 40 % (по данным эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA))
    • Глюкоза натощак под контролем (< 150 мг/дл [8,3 ммоль/л])

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие всем перечисленным выше критериям включения, будут обследованы на наличие следующих критериев исключения:

1. Диагноз или лечение по поводу другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после регистрации, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, злокачественного новообразования in situ, рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии или полной резекции другого распространенного злокачественного новообразования. в надежде на то, что пациент получил лечебную терапию
2. Пациент получал другие исследуемые препараты за 21 день до включения в исследование (или должно быть > четырех периодов полувыведения экспериментального препарата); не допускается предшествующая терапия антителами SAR650984 против CD38
3. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, если оно не контролируется должным образом, или инфаркт миокарда в анамнезе за последние 6 месяцев; серьезные сердечные заболевания, включая блокаду сердца второй/третьей степени; значительные нарушения проводимости, выраженная ишемическая болезнь сердца; плохо контролируемая артериальная гипертензия; застойная сердечная недостаточность класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или хуже (небольшое ограничение физической активности; комфорт в покое, но обычная физическая активность приводит к усталости, сердцебиению или одышке) и неспособность переносить внутривенную гидратацию, необходимую для введения исследуемой терапии
4. Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток в течение 12 недель после первой дозы исследуемого препарата.
5. Суточная потребность в кортикостероидах (> 10 мг преднизолона один раз в день (QD) или эквивалент)
6. Пациенты с признаками значительного слизистого или внутреннего кровотечения
7. Предшествующая лучевая терапия или химиотерапия в течение 2 недель или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
8. Известная активная инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения, после того, как пациент завершил лечение антибиотиками и симптомы инфекции уменьшились до < степени 2, он считается подходящим с точки зрения инфекции
9. Серьезное психическое заболевание, активный алкоголизм или наркомания, которые могут затруднить или запутать последующую оценку
10. Любые медицинские состояния, которые, по мнению Исследователя, могут представлять чрезмерный риск для пациента; примеры таких состояний включают любое ранее существовавшее заболевание почек (острое или хроническое, если почечная недостаточность не считается вторичной по отношению к ММ), гипертонию, активные судорожные расстройства или легочные заболевания, которые представляют чрезмерный риск для пациента.
11. У пациента повышенная чувствительность к бору, маннитол сахарозе, гистидину (в виде основания и гидрохлоридной соли) и полисорбату 80 или любому из компонентов исследуемой терапии, включая необходимые профилактические препараты.
12. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная вирусная инфекция гепатита В или С
13. Нейропатия >= 3 степени или болезненная невропатия >= 2 степени (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака [NCI CTCAE], версия [v]4.03)
14. Желудочно-кишечные аномалии, в том числе непроходимость кишечника, неспособность принимать пероральные препараты, потребность во внутривенном (в/в) питании, активная пептическая язва или предшествующие хирургические вмешательства или резекция кишечника, влияющие на всасывание