Fase Ib-studie av SAR650984 i kombinasjon med karfilzomib for behandling av residiverende eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. Menn eller kvinner, 18 år eller eldre

2. Diagnose av myelomatose (MM) og dokumentasjon av behandling

   • ARM 1: Må ha tidligere eksponering for et immunmodulerende legemiddel (IMiD) og proteasomhemmer (PI) og ha hatt 2 tidligere regimer/behandlingslinjer; men det er ikke noe maksimalt antall tidligere regimer, og tidligere autolog benmargstransplantasjon er akseptabel hvis > 12 uker fra transplantasjon; Pasienter kan ha mottatt karfilzomib tidligere (sensitive, residiverende og refraktære [har utviklet seg mens de fikk karfilzomib eller innen 60 dager etter seponering av karfilzomib] er alle kvalifiserte), men må være > 4 uker fra siste dosering av karfilzomib
   • ARM 2: Må ha hatt minst 1 men ikke mer enn 3 tidligere linjer med myelombehandling; kan være refraktær overfor lenalidomid, men følsom overfor karfilzomib; tidligere eksponering for karfilzomib er tillatt, men kan ikke være refraktær overfor karfilzomib; forsøkspersonene må være >= 8 uker fra siste karfilzomibbehandling
   • En terapilinje er definert som et terapiforløp som ikke avbrytes av progressiv sykdom; for eksempel er induksjonsterapi, autolog stamcelletransplantasjon og vedlikeholdsterapi uten inngripende progressiv sykdom én terapilinje
3. Bekreftet bevis på tilbakefall/sykdomsprogresjon fra umiddelbart før MM-behandling eller tilbakefall og refraktær til umiddelbart før behandling; tilbakefall og refraktær sykdom er definert som de som ikke reagerer (< minimal respons) på bergingsbehandling eller opplever sykdomsprogresjon innen 60 dager etter siste behandling hos pasienter som har oppnådd MR eller bedre til tidligere behandling; tilbakefallssykdom er definert som tidligere behandlet myelom som utvikler seg og krever initiering av salvage-terapi, men som ikke oppfyller IMWG-kriteriene for tilbakefall og refraktær
4. Pasienter kan ha mottatt karfilzomib tidligere (sensitiv, residiverende og refraktær alle kvalifisert); respons og varighet av tidligere karfilzomibbehandling må være kjent

5. Pasienter må ha målbar sykdom definert som minst ett av følgende:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Urin M-protein >= 200 mg/24 timer (t)
   • Serumfri lettkjede (FLC)-analyse: involvert FLC-nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) og et unormalt serumfri lettkjedeforhold (< 0,26 eller > 1,65)
   • Kvantitativt immunglobulin > 500 mg/dL for IgA eller > 500 mg/L for IgD, bare for IgA- og IgD-myelom (ved nefelometri) når proteinelektroforesen underrepresenterer sykdomsbyrden
   • Biopsipåvist plasmacytom > 1x1 cm (bør måles innen 28 dager før initial dosering av undersøkelsesmiddel)
6. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 ytelsesstatus ELLER Karnofsky >= 60 % ytelsesstatus

7. Kvinner i fertil alder (FCBP)

   • En kvinne i fertil alder er en kjønnsmoden kvinne som: 1) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder
   • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest med en sensitivitet på minst 50 milli-internasjonale enheter per milliliter (mIU/mL), innen 10-14 dager etter studiestart (i løpet av screening)
   • FCBP må også godta pågående graviditetstesting. Graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner
   • Kvinner må godta å unngå graviditet under studien og må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode som bestemt av studielegen mens de deltar i studien og i minst 5 måneder etter siste dose med studiemedisin
8. Menn må godta å bruke prevensjon (dvs. et latekskondom) under seksuell kontakt med en FCBP selv om de har hatt en vellykket vasektomi og samtykke i å ikke donere sæd i 5 måneder etter siste studiebehandling (SAR650984, lenalidomid og carfilzomib).
9. Frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av rutinemessig medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
10. Evne til å forstå formålet og risikoene med studien og gi signert og datert informert samtykke og autorisasjon til å bruke beskyttet helseinformasjon (i samsvar med nasjonale og lokale personvernforskrifter)
11. For pasienter med blodplater > 100 000 celler/ul (100x10^9/L) som kan ta aspirin daglig som profylaktisk antikoagulasjonsbehandling for ARM 2 (pasienter som ikke tåler aspirin kan bruke warfarin, lavmolekylært heparin eller tilsvarende anti-blodplatebehandling)

12. Kriterier for inkludering av kliniske laboratorier. Følgende laboratorieresultater må oppfylles:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1000 celler/dL (1,0 x 10e9/L) (vekstfaktor kan ikke brukes i løpet av de siste 7 dagene)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (uten transfusjon i løpet av de siste 7 dagene)
    • Blodplateantall > 75 000 celler/dL (75 x 10e9/L)
    • Kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning)
    • Serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)/aspartataminotransferase (AST) eller serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT)/alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
    • Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (unntatt Gilberts)
    • Serumkalsium (korrigert for albumin) nivå ved eller under ULN-området (behandling av hyperkalsemi er tillatt, og forsøkspersonen kan melde seg inn hvis hyperkalsemi går tilbake til det normale med standardbehandling) før studiebehandlingen starter
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 % (ved ekkokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA) testing)
    • Fastende glukose under kontroll (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som har oppfylt alle inklusjonskriteriene ovenfor, vil bli screenet for følgende eksklusjonskriterier:

1. Diagnostisert eller behandlet for annen malignitet innen 3 år etter innmelding, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, en in situ malignitet, lavrisiko prostatakreft etter kurativ behandling eller fullstendig reseksjon av annen avansert malignitet med forventning om at pasienten har fått kurativ terapi
2. Pasienten har mottatt andre undersøkelseslegemidler med 21 dager før registrering (eller må være > enn fire halveringstider av det eksperimentelle middelet); ingen tidligere SAR650984 anti-CD38 antistoffbehandling tillatt
3. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sykdom med mindre sykdommen er godt kontrollert eller historie med hjerteinfarkt de siste 6 månedene; betydelige hjertesykdommer inkluderer andre/tredje grads hjerteblokk; betydelige ledningsavvik, betydelig iskemisk hjertesykdom; dårlig kontrollert hypertensjon; Kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association (NYHA) klasse II eller verre (liten begrensning av fysisk aktivitet; behagelig i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank eller dyspné) og manglende evne til å tolerere intravenøs hydrering som er nødvendig for administrering av studieterapi
4. Tidligere autolog eller allogen perifer stamcelletransplantasjon innen 12 uker etter den første dosen av studiebehandlingen
5. Daglig behov for kortikosteroider (> 10 mg prednison én gang daglig (QD) eller tilsvarende)
6. Pasienter med tegn på betydelig slimhinneblødning eller indre blødning
7. Tidligere strålebehandling eller kjemoterapi innen 2 uker eller større kirurgisk prosedyre innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
8. Kjent aktiv infeksjon som krever parenteral eller oral anti-infeksjonsbehandling, når en pasient har fullført antibiotika og symptomene på infeksjon har forsvunnet til < grad 2, anses de som kvalifisert fra et infeksjonssynspunkt
9. Alvorlig psykiatrisk sykdom, aktiv alkoholisme eller narkotikaavhengighet som kan hindre eller forvirre oppfølgingsevaluering
10. Eventuelle medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil medføre overdreven risiko for pasienten; Eksempler på slike tilstander inkluderer enhver eksisterende nyresykdom (akutt eller kronisk, med mindre nyreinsuffisiens anses å være sekundær til MM), hypertensjon, aktiv anfallsforstyrrelse eller lungesykdommer som vil medføre overdreven risiko for pasienten
11. Pasienten har overfølsomhet overfor bor, mannitolsukrose, histidin (som base og hydrokloridsalt) og polysorbat 80 eller noen av komponentene i studieterapi inkludert nødvendige profylaktiske medisiner
12. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet eller aktiv hepatitt B- eller C-virusinfeksjon
13. Nevropati >= grad 3 eller smertefull nevropati >= grad 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versjon [v]4.03)
14. Gastrointestinale abnormiteter, inkludert tarmobstruksjon, manglende evne til å ta orale medisiner, behov for intravenøs (IV) næring, aktivt magesår eller tidligere kirurgiske prosedyrer eller tarmreseksjon som påvirker absorpsjonen