A SAR650984 és karfilzomib kombinációjának Ib fázisú vizsgálata a kiújult vagy refrakter myeloma multiplex kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Férfiak vagy nők, 18 éves vagy idősebb

2. A myeloma multiplex (MM) diagnózisa és a kezelés dokumentálása

   • 1. ARM: előzetesen immunmoduláló gyógyszerrel (IMiD) és proteaszóma-gátlóval (PI) kell részesülnie, és 2 korábbi kezelési rendet/terápiát kellett végeznie; de nincs meghatározva a korábbi kezelések maximális száma, és a korábbi autológ csontvelő-transzplantáció elfogadható, ha a transzplantációtól számított 12 hétnél nagyobb; a betegek korábban kaphattak karfilzomibot (érzékeny, relapszusos és refrakter [a karfilzomib-kezelés alatt vagy a karfilzomib kezelés abbahagyását követő 60 napon belül előrehaladott állapotok mindegyike alkalmas), de legalább 4 héttel a karfilzomib utolsó adagolása után
   • 2. ARM: Legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi myeloma elleni terápiában kellett részesülnie; refrakter lehet a lenalidomidra, de érzékeny a karfilzomibra; a karfilzomibbal való előzetes expozíció megengedett, de előfordulhat, hogy nem ellenálló a karfilzomibbal; az alanyoknak >= 8 héttel kell eltelniük az utolsó karfilzomib-kezeléstől
   • A terápiasor olyan terápiás kúra, amelyet nem szakít meg progresszív betegség; Például az indukciós terápia, az autológ őssejt-transzplantáció és a fenntartó terápia a progresszív betegség beavatkozása nélkül a terápia egyik iránya
3. A visszaesés/betegség előrehaladásának megerősített bizonyítéka a közvetlenül megelőző MM-terápia során, vagy a visszaesett és a közvetlenül megelőző kezelésre refrakter; kiújult és refrakter betegségnek minősülnek azok, akik nem reagálnak (< minimális válaszreakció) a mentőterápiára, vagy a betegség progresszióját tapasztalják az utolsó kezelést követő 60 napon belül olyan betegeknél, akiknél az MR vagy az előző kezelésnél jobb eredményt értek el; kiújult betegségnek minősül a korábban kezelt mielóma, amely előrehalad, és mentőterápia megkezdését igényli, de nem felel meg az IMWG relapszusra és refrakterre vonatkozó kritériumainak.
4. Előfordulhat, hogy a betegek korábban kaptak karfilzomibot (érzékeny, kiújult és refrakter minden alkalmas); ismerni kell a korábbi karfilzomib-kezelésre adott választ és időtartamát

5. A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet az alábbiak legalább egyikeként határoznak meg:

   • Szérum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Vizelet M-protein >= 200 mg/24 óra (h)
   • Szérummentes könnyű lánc (FLC) vizsgálat: több mint 10 mg/dl (>= 100 mg/l) FLC-szintet és abnormális szérummentes könnyűlánc-arányt (< 0,26 vagy > 1,65) tartalmaz.
   • Kvantitatív immunglobulin > 500 mg/dl IgA vagy > 500 mg/l IgD esetén, csak IgA és IgD mielóma esetén (nefelometriával), ha a fehérje elektroforézis alulreprezentálja a betegségteher
   • Biopsziával igazolt plazmacitóma > 1x1 cm (a vizsgálati szer kezdeti adagolása előtt 28 napon belül kell mérni)
6. Az alany keleti kooperatív onkológiai csoporttal (ECOG) rendelkezik =< 2 teljesítmény státusz VAGY Karnofsky >= 60% teljesítmény státusz

7. Fogamzóképes nők (FCBP)

   • Fogamzóképes nő az a ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában
   • A fogamzóképes nőknek negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) terhességi teszttel kell rendelkezniük legalább 50 milli-nemzetközi egység per milliliter (mIU/ml) érzékenységgel a vizsgálat megkezdését követő 10-14 napon belül (a vizsgálat ideje alatt). vetítés)
   • Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe is. A menopauza utáni vagy műtétileg sterilizált nők esetében nincs szükség terhességi tesztre
   • A nőknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat során elkerüljék a terhességet, és bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálatban részt vevő orvos által meghatározott, orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a vizsgálatban való részvétel alatt és legalább 5 hónapig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően.
8. A férfiaknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás (azaz latex óvszer) használatába az FCBP-vel való szexuális érintkezés során, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át, és vállalniuk kell, hogy az utolsó vizsgálati terápia után 5 hónapig nem adnak spermát (SAR650984, lenalidomid és karfilzomib).
9. Önkéntes írásos, tájékoztatáson alapuló beleegyezés a rutin orvosi ellátás részét nem képező tanulmányokkal kapcsolatos bármely eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy az alany a hozzájárulását a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül bármikor visszavonhatja
10. Képes megérteni a vizsgálat célját és kockázatait, valamint aláírt és keltezett, tájékozott beleegyezést és felhatalmazást adni a védett egészségügyi információk felhasználására (a nemzeti és helyi alanyi adatvédelmi szabályozásokkal összhangban)
11. Azoknál a betegeknél, akiknek vérlemezkeszáma > 100 000 sejt/ul (100x10^9/l), akik képesek naponta aszpirint szedni profilaktikus véralvadásgátló terápiaként az ARM 2 miatt (az aszpirint érzékeny betegek warfarint, kis molekulatömegű heparint vagy ezzel egyenértékű vérlemezke-ellenes terápiát alkalmazhatnak)

12. Inclusion Clinical Laboratories Criteria. A következő laboratóriumi eredményeket kell teljesíteni:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1000 sejt/dl (1,0 x 10e9/L) (a növekedési faktor nem használható az előző 7 napban)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (transzfúzió nélkül az előző 7 napon belül)
    • Thrombocytaszám > 75 000 sejt/dl (75 x 10e9/l)
    • Kreatinin-clearance >= 30 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet)
    • Szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy szérum-glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT)/alanin-aminotranszferáz (ALT) < 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)
    • Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (Gilbert-kór nélkül)
    • A szérum kalcium (albuminra korrigált) szintje az ULN tartományban vagy az alatt (a hiperkalcémia kezelése megengedett, és az alany beiratkozhat, ha a hiperkalcémia normál kezeléssel normalizálódik) a vizsgálati terápia megkezdése előtt
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 40% (echocardiogram vagy multigated collection scan (MUGA) vizsgálattal)
    • Éhgyomri glükóz kontroll alatt (< 150 mg/dl [8,3 mmol/L])

Kizárási kritériumok:

Azon betegeket, akik megfelelnek a fent felsorolt ​​valamennyi felvételi feltételnek, a következő kizárási kritériumok alapján szűrjük:

1. A felvételt követő 3 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek, kivéve a bazális sejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinóma, az in situ rosszindulatú daganat, az alacsony kockázatú prosztatarák gyógyító terápia utáni vagy más előrehaladott rosszindulatú daganat teljes reszekciója azzal az elvárással, hogy a beteg gyógyító terápiát kapott
2. A beteg a felvétel előtt 21 nappal más vizsgálati gyógyszert kapott (vagy a kísérleti szer felezési idejének négynél hosszabbnak kell lennie); előzetes SAR650984 anti-CD38 antitest terápia nem engedélyezett
3. Jelentős szív- és érrendszeri betegség a kórtörténetben, kivéve, ha a betegség jól kontrollált, vagy szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban; jelentős szívbetegségek közé tartozik a második/harmadfokú szívblokk; jelentős vezetési rendellenességek, jelentős ischaemiás szívbetegség; rosszul kontrollált magas vérnyomás; pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) II. osztálya vagy annál rosszabb (a fizikai aktivitás enyhe korlátozása; kényelmes nyugalomban, de a szokásos fizikai aktivitás fáradtságot, szívdobogásérzést vagy nehézlégzést eredményez) és képtelenség elviselni a vizsgálati terápia beadásához szükséges intravénás folyadékpótlást
4. Korábbi autológ vagy allogén perifériás őssejt-transzplantáció a vizsgálati kezelés első adagját követő 12 héten belül
5. Napi kortikoszteroid szükséglet (> 10 mg prednizon naponta egyszer (QD) vagy ezzel egyenértékű)
6. Olyan betegek, akiknél jelentős nyálkahártya- vagy belső vérzés mutatkozik
7. Korábbi sugárterápia vagy kemoterápia a vizsgálati kezelés első adagját követő 2 héten belül, vagy nagyobb sebészeti beavatkozás 4 héten belül
8. Ismert, aktív fertőzés, amely parenterális vagy orális fertőzésellenes kezelést igényel, ha a beteg befejezte az antibiotikum kezelést, és a fertőzés tünetei < 2-es fokozatra enyhültek, akkor fertőzési szempontból alkalmasnak tekintendők.
9. Súlyos pszichiátriai betegség, aktív alkoholizmus vagy kábítószer-függőség, amely akadályozhatja vagy megzavarhatja a nyomon követés értékelését
10. minden olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint túlzott kockázatot jelent a beteg számára; az ilyen állapotok példái közé tartozik a már meglévő vesebetegség (akut vagy krónikus, kivéve, ha a veseelégtelenséget másodlagosnak tekintik az MM-hez képest), magas vérnyomás, aktív rohamzavar vagy tüdőbetegségek, amelyek túlzott kockázatot jelentenek a beteg számára.
11. A beteg túlérzékeny a bórra, a mannit szacharózra, a hisztidinre (bázisként és hidrokloridsóként) és a poliszorbát 80-ra vagy a vizsgálati terápia bármely összetevőjére, beleértve a szükséges profilaktikus gyógyszereket.
12. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás vagy aktív hepatitis B vagy C vírusfertőzés
13. Neuropathia >= 3. fokozat vagy fájdalmas neuropátia >= 2. fokozat (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] verzió [v]4.03)
14. Emésztőrendszeri rendellenességek, beleértve a bélelzáródást, a szájon át szedhető gyógyszeres kezelés képtelenségét, intravénás (IV) táplálék szükségességét, aktív peptikus fekélyt vagy korábbi műtéti beavatkozásokat vagy a felszívódást befolyásoló bélreszekciót