Studio di fase Ib su SAR650984 in combinazione con carfilzomib per il trattamento del mieloma multiplo recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine, di età pari o superiore a 18 anni

2. Diagnosi di mieloma multiplo (MM) e documentazione del trattamento

   • ARM 1: deve avere una precedente esposizione a un farmaco immunomodulatore (IMiD) e un inibitore del proteasoma (PI) e aver avuto 2 precedenti regimi/linee di terapia; ma non esiste un numero massimo di regimi precedenti e il precedente trapianto autologo di midollo osseo è accettabile se > 12 settimane dal trapianto; i pazienti possono aver ricevuto in precedenza carfilzomib (sensibili, recidivanti e refrattari [con progressione durante il trattamento con carfilzomib o entro 60 giorni dall'interruzione di carfilzomib] sono tutti idonei), ma devono essere > 4 settimane dall'ultima somministrazione di carfilzomib
   • ARM 2: deve aver avuto almeno 1 ma non più di 3 linee precedenti di terapia anti-mieloma; può essere refrattario alla lenalidomide ma sensibile al carfilzomib; è consentita una precedente esposizione a carfilzomib ma potrebbe non essere refrattaria a carfilzomib; i soggetti devono avere >= 8 settimane dall'ultima terapia con carfilzomib
   • Una linea di terapia è definita come un corso di terapia che non è interrotto dalla progressione della malattia; ad esempio, la terapia di induzione, il trapianto di cellule staminali autologhe e la terapia di mantenimento senza l'intervento della malattia progressiva sono una linea di terapia
3. Evidenza confermata di recidiva/progressione della malattia dalla terapia MM immediatamente precedente o recidiva e refrattaria al trattamento immediatamente precedente; la malattia recidivante e refrattaria è definita come coloro che non rispondono (< risposta minima) alla terapia di salvataggio o manifestano progressione della malattia entro 60 giorni dall'ultima terapia in pazienti che hanno raggiunto un MR o migliore rispetto alla terapia precedente; la malattia recidivante è definita come mieloma precedentemente trattato che progredisce e richiede l'inizio della terapia di salvataggio ma non soddisfa i criteri IMWG per recidiva e refrattaria
4. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza carfilzomib (sensibili, ricaduti e refrattari tutti idonei); devono essere note la risposta e la durata della precedente terapia con carfilzomib

5. I pazienti devono avere una malattia misurabile definita come almeno uno dei seguenti:

   • Proteina M sierica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Proteina M urinaria >= 200 mg/24 ore (h)
   • Saggio delle catene leggere libere (FLC) sieriche: livello di FLC interessato >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e un rapporto di catene leggere libere sieriche anomalo (< 0,26 o > 1,65)
   • Immunoglobulina quantitativa > 500 mg/dL per IgA o > 500 mg/L per IgD, solo per mieloma IgA e IgD (mediante nefelometria) quando l'elettroforesi proteica sottorappresenta il carico di malattia
   • Plasmocitoma comprovato da biopsia > 1x1 cm (deve essere misurato entro 28 giorni prima della somministrazione iniziale dell'agente sperimentale)
6. Il soggetto ha un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = < 2 performance status OPPURE Karnofsky >= 60% performance status

7. Donne potenzialmente fertili (FCBP)

   • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi
   • Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta-umana (beta-hCG) con una sensibilità di almeno 50 milli-unità internazionali per millilitro (mIU/mL), entro 10-14 giorni dall'inizio dello studio (durante selezione)
   • FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso. Il test di gravidanza non è richiesto per le donne in post-menopausa o sterilizzate chirurgicamente
   • Le donne devono accettare di evitare la gravidanza durante lo studio e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico come determinato dal medico dello studio durante la partecipazione allo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
8. Gli uomini devono accettare di usare la contraccezione (cioè un preservativo in lattice) durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno avuto una vasectomia riuscita e accettare di non donare lo sperma per 5 mesi dopo l'ultima terapia in studio (SAR650984, lenalidomide e carfilzomib).
9. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche di routine con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche
10. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'utilizzo di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)
11. Per i pazienti con piastrine > 100.000 cellule/ul (100x10^9/L) in grado di assumere giornalmente aspirina come terapia anticoagulante profilattica per ARM 2 (i pazienti intolleranti all'aspirina possono usare warfarin, eparina a basso peso molecolare o terapia antipiastrinica equivalente)

12. Criteri di inclusione dei laboratori clinici. Devono essere soddisfatti i seguenti risultati di laboratorio:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000 cellule/dL (1,0 x 10e9/L) (il fattore di crescita non può essere utilizzato nei 7 giorni precedenti)
    • Emoglobina >= 8,0 g/dl (senza trasfusione nei 7 giorni precedenti)
    • Conta piastrinica > 75.000 cellule/dL (75 x 10e9/L)
    • Clearance della creatinina >= 30 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault)
    • Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/aspartato aminotransferasi (AST) o glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT)/alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (escluso Gilbert)
    • Livello sierico di calcio (corretto per l'albumina) pari o inferiore all'intervallo ULN (il trattamento dell'ipercalcemia è consentito e il soggetto può iscriversi se l'ipercalcemia ritorna alla normalità con il trattamento standard) prima dell'inizio della terapia in studio
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 40% (mediante ecocardiogramma o test di acquisizione multigate (MUGA))
    • Glicemia a digiuno sotto controllo (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Criteri di esclusione:

I pazienti che hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione sopra elencati saranno sottoposti a screening per i seguenti criteri di esclusione:

1. Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle, un tumore maligno in situ, carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa o resezione completa di altro tumore maligno avanzato con l'aspettativa che il paziente abbia ricevuto una terapia curativa
2. Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali con 21 giorni prima dell'arruolamento (o deve essere > di quattro emivite dell'agente sperimentale); non è consentita alcuna precedente terapia con anticorpi anti-CD38 SAR650984
3. Storia di malattia cardiovascolare significativa a meno che la malattia non sia ben controllata o storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; malattie cardiache significative includono blocco cardiaco di secondo/terzo grado; anomalie di conduzione significative, cardiopatia ischemica significativa; ipertensione scarsamente controllata; insufficienza cardiaca congestizia di classe New York Heart Association (NYHA) o peggiore (lieve limitazione dell'attività fisica; confortevole a riposo, ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni o dispnea) e incapacità di tollerare l'idratazione endovenosa necessaria per la somministrazione della terapia in studio
4. - Precedente trapianto di cellule staminali periferiche autologhe o allogeniche entro 12 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
5. Fabbisogno giornaliero di corticosteroidi (> 10 mg di prednisone una volta al giorno (QD) o equivalente)
6. Pazienti con evidenza di significativa emorragia della mucosa o interna
7. - Precedente radioterapia o chemioterapia entro 2 settimane o procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
8. Infezione attiva nota che richiede un trattamento antinfettivo parenterale o orale, una volta che un paziente ha completato gli antibiotici e i sintomi dell'infezione si sono risolti a <grado 2, sono quindi considerati idonei dal punto di vista dell'infezione
9. Grave malattia psichiatrica, alcolismo attivo o tossicodipendenza che possono ostacolare o confondere la valutazione di follow-up
10. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello Sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente; esempi di tali condizioni includono qualsiasi malattia renale preesistente (acuta o cronica, a meno che l'insufficienza renale non sia ritenuta secondaria a MM), ipertensione, disturbo convulsivo attivo o malattie polmonari che imporrebbero un rischio eccessivo per il paziente
11. Il paziente presenta ipersensibilità al boro, mannitolo saccarosio, istidina (come base e sale cloridrato) e polisorbato 80 o uno qualsiasi dei componenti della terapia in studio, inclusi i farmaci profilattici richiesti
12. Sieropositività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione virale attiva da epatite B o C
13. Neuropatia >= grado 3 o neuropatia dolorosa >= grado 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versione [v] 4.03)
14. Anomalie gastrointestinali, tra cui occlusione intestinale, incapacità di assumere farmaci per via orale, necessità di alimentazione endovenosa (IV), ulcera peptica attiva o procedure chirurgiche precedenti o resezione intestinale che compromettono l'assorbimento