Fas Ib-studie av SAR650984 i kombination med karfilzomib för behandling av återfallande eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Hanar eller kvinnor, 18 år eller äldre

2. Diagnos av multipelt myelom (MM) och dokumentation av behandling

   • ARM 1: Måste ha tidigare exponering för ett immunmodulerande läkemedel (IMiD) och proteasomhämmare (PI) och ha haft 2 tidigare kurer/behandlingslinjer; men det finns inget maximalt antal tidigare kurer, och tidigare autolog benmärgstransplantation är acceptabel om > 12 veckor efter transplantation; patienter kan ha fått karfilzomib tidigare (känsliga, återfallande och refraktära [har utvecklats under behandling med karfilzomib eller inom 60 dagar efter att ha avslutat karfilzomib] är alla berättigade), men måste vara > 4 veckor från den senaste dosen av karfilzomib
   • ARM 2: Måste ha haft minst 1 men inte mer än 3 tidigare behandlingslinjer mot myelom; kan vara refraktär mot lenalidomid men känslig för karfilzomib; tidigare exponering för karfilzomib är tillåten men får inte vara refraktär mot karfilzomib; försökspersonerna måste vara >= 8 veckor från senaste karfilzomibbehandling
   • En terapilinje definieras som ett terapiförlopp som inte avbryts av progressiv sjukdom; till exempel är induktionsterapi, autolog stamcellstransplantation och underhållsterapi utan ingripande progressiv sjukdom en terapilinje
3. Bekräftade tecken på återfall/sjukdomsprogression från omedelbart före MM-behandling eller återfall och refraktär till omedelbart föregående behandling; återfallande och refraktär sjukdom definieras som de som inte svarar (< minimalt svar) på räddningsterapi eller upplever sjukdomsprogression inom 60 dagar efter den senaste behandlingen hos patienter som har uppnått en MR eller bättre till tidigare behandling; återfallande sjukdom definieras som tidigare behandlat myelom som fortskrider och kräver initiering av räddningsterapi men som inte uppfyller IMWG-kriterierna för återfall och refraktär
4. Patienter kan ha fått karfilzomib tidigare (känslig, recidiverande och refraktär alla kvalificerade); svar och varaktighet av tidigare karfilzomibbehandling måste vara känd

5. Patienter måste ha en mätbar sjukdom definierad som minst en av följande:

   • Serum M-protein >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Urin M-protein >= 200 mg/24 timmar (h)
   • Serumfri lättkedjeanalys (FLC): involverad FLC-nivå >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) och ett onormalt serumfritt lättkedjeförhållande (< 0,26 eller > 1,65)
   • Kvantitativt immunglobulin > 500 mg/dL för IgA eller > 500 mg/L för IgD, endast för IgA- och IgD-myelom (genom nefelometri) när proteinelektroforesen underrepresenterar sjukdomsbördan
   • Biopsibeprövad plasmacytom > 1x1 cm (bör mätas inom 28 dagar före initial dosering av prövningsmedel)
6. Försökspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 prestationsstatus ELLER Karnofsky >= 60 % prestationsstatus

7. Kvinnor i fertil ålder (FCBP)

   • En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd
   • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest med en känslighet på minst 50 milli-internationella enheter per milliliter (mIU/mL), inom 10-14 dagar efter studiestart (under undersökning)
   • FCBP måste också gå med på pågående graviditetstest. Graviditetstest krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
   • Kvinnor måste gå med på att undvika graviditet under studien och måste gå med på att använda en medicinskt acceptabel preventivmetod som bestämts av studieläkaren medan de deltar i studien och i minst 5 månader efter den sista dosen av studiemedicinering
8. Män måste gå med på att använda preventivmedel (dvs en latexkondom) under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi och samtycker till att inte donera spermier under 5 månader efter den senaste studiebehandlingen (SAR650984, lenalidomid och carfilzomib).
9. Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i rutinmedicinsk vård med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
10. Förmåga att förstå syftet och riskerna med studien och ge undertecknat och daterat informerat samtycke och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala integritetsföreskrifter)
11. För patienter med blodplättar > 100 000 celler/ul (100x10^9/L) som kan ta acetylsalicylsyra dagligen som profylaktisk antikoaguleringsterapi för ARM 2 (patienter som inte tål acetylsalicylsyra kan använda warfarin, lågmolekylärt heparin eller likvärdig anti-trombocytbehandling)

12. Inklusionskriterier för kliniska laboratorier. Följande laboratorieresultat måste uppfyllas:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1 000 celler/dL (1,0 x 10e9/L) (tillväxtfaktor kan inte användas under de senaste 7 dagarna)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (utan transfusion under de senaste 7 dagarna)
    • Trombocytantal > 75 000 celler/dL (75 x 10e9/L)
    • Kreatininclearance >= 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ekvationen)
    • Serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/aspartataminotransferas (AST) eller serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT)/alaninaminotransferas (ALT) < 2,5 x övre normalgräns (ULN)
    • Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (exklusive Gilberts)
    • Serumkalciumnivå (korrigerad för albumin) vid eller under ULN-intervallet (behandling av hyperkalcemi är tillåten och patienten kan registreras om hyperkalcemi återgår till det normala med standardbehandling) innan studieterapin påbörjas
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % (genom ekokardiogram eller multigated acquisition scan (MUGA)-testning)
    • Fasteglukos under kontroll (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Exklusions kriterier:

Patienter som har uppfyllt alla inklusionskriterier som anges ovan kommer att screenas för följande uteslutningskriterier:

1. Diagnostiserats eller behandlats för annan malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, en in situ malignitet, lågriskprostatacancer efter kurativ terapi eller fullständig resektion av annan avancerad malignitet med förväntning om att patienten fått botande terapi
2. Patienten har fått andra prövningsläkemedel med 21 dagar före inskrivning (eller måste vara > än fyra halveringstider av det experimentella medlet); ingen tidigare SAR650984 anti-CD38 antikroppsterapi tillåts
3. Historik med betydande kardiovaskulär sjukdom om inte sjukdomen är välkontrollerad eller historia av hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna; signifikanta hjärtsjukdomar inkluderar andra/tredje gradens hjärtblock; signifikanta överledningsavvikelser, signifikant ischemisk hjärtsjukdom; dåligt kontrollerad hypertoni; Kongestiv hjärtsvikt av New York Heart Association (NYHA) klass II eller värre (lätt begränsning av fysisk aktivitet; bekväm i vila, men vanlig fysisk aktivitet resulterar i trötthet, hjärtklappning eller dyspné) och oförmåga att tolerera intravenös hydrering som krävs för administrering av studieterapi
4. Tidigare autolog eller allogen perifer stamcellstransplantation inom 12 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
5. Dagsbehov av kortikosteroider (> 10 mg prednison en gång dagligen (QD) eller motsvarande)
6. Patienter med tecken på betydande slemhinnor eller inre blödningar
7. Tidigare strålbehandling eller kemoterapi inom 2 veckor eller större kirurgiskt ingrepp inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
8. Känd aktiv infektion som kräver parenteral eller oral anti-infektionsbehandling, när en patient har avslutat antibiotika och symtom på infektion har försvunnit till < grad 2, anses de sedan vara lämpliga ur infektionssynpunkt
9. Allvarlig psykiatrisk sjukdom, aktiv alkoholism eller drogberoende som kan hindra eller förvirra uppföljningsutvärdering
10. Eventuella medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle innebära en överdriven risk för patienten; exempel på sådana tillstånd inkluderar alla befintliga njursjukdomar (akut eller kronisk, såvida inte njurinsufficiens anses vara sekundär till MM), hypertoni, aktiv anfallsstörning eller lungsjukdomar som skulle medföra överdriven risk för patienten
11. Patienten har överkänslighet mot bor, mannitolsackaros, histidin (som bas och hydrokloridsalt) och polysorbat 80 eller någon av komponenterna i studieterapin inklusive nödvändiga profylaktiska läkemedel
12. Känd humant immunbristvirus (HIV) seropositivitet eller aktiv hepatit B- eller C-virusinfektion
13. Neuropati >= grad 3 eller smärtsam neuropati >= grad 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] version [v]4.03)
14. Gastrointestinala abnormiteter, inklusive tarmobstruktion, oförmåga att ta oral medicin, behov av intravenös (IV) tillförsel, aktivt magsår eller tidigare kirurgiska ingrepp eller tarmresektion som påverkar absorptionen