Estudo de Fase Ib de SAR650984 em Combinação com Carfilzomibe para Tratamento de Mieloma Múltiplo Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres, com idade igual ou superior a 18 anos

2. Diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) e documentação do tratamento

   • ARM 1: Deve ter exposição prévia a uma droga imunomoduladora (IMiD) e inibidor de proteassoma (PI) e teve 2 regimes/linhas de terapia anteriores; mas não há número máximo de esquemas anteriores, e o transplante autólogo de medula óssea anterior é aceitável se > 12 semanas após o transplante; os pacientes podem ter recebido carfilzomibe anteriormente (sensíveis, recidivantes e refratários [tendo progredido enquanto recebiam carfilzomibe ou dentro de 60 dias após a interrupção do carfilzomibe] são todos elegíveis), mas devem estar > 4 semanas desde a última dose de carfilzomibe
   • ARM 2: Deve ter tido pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas anteriores de terapia anti-mieloma; pode ser refratário à lenalidomida, mas sensível ao carfilzomibe; a exposição prévia ao carfilzomibe é permitida, mas pode não ser refratária ao carfilzomibe; os indivíduos devem estar >= 8 semanas desde a última terapia com carfilzomibe
   • Uma linha de terapia é definida como um curso de terapia que não é interrompido por doença progressiva; por exemplo, terapia de indução, transplante autólogo de células-tronco e terapia de manutenção sem intervenção de doença progressiva é uma linha de terapia
3. Evidência confirmada de recidiva/progressão da doença da terapia MM imediatamente anterior ou recaída e refratária ao tratamento imediatamente anterior; doença recidivante e refratária é definida como aqueles que não respondem (<resposta mínima) à terapia de resgate ou apresentam progressão da doença dentro de 60 dias após a última terapia em pacientes que atingiram uma RM ou melhor à terapia anterior; doença recidivante é definida como mieloma previamente tratado que progride e requer o início da terapia de resgate, mas não atende aos critérios do IMWG para recidiva e refratária
4. Os pacientes podem ter recebido carfilzomibe anteriormente (sensíveis, recidivantes e refratários, todos elegíveis); a resposta e a duração da terapia anterior com carfilzomibe devem ser conhecidas

5. Os pacientes devem ter doença mensurável definida como pelo menos um dos seguintes:

   • Proteína M sérica >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Proteína M na urina >= 200 mg/24 horas (h)
   • Ensaio de cadeia leve livre (FLC) no soro: nível de FLC envolvido >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) e uma relação de cadeia leve livre no soro anormal (< 0,26 ou > 1,65)
   • Imunoglobulina quantitativa > 500mg/dL para IgA ou > 500mg/L para IgD, somente para mieloma IgA e IgD (por nefelometria) quando a eletroforese de proteínas sub-representa a carga da doença
   • Plasmocitoma comprovado por biópsia > 1x1 cm (deve ser medido 28 dias antes da dosagem inicial do agente experimental)
6. O indivíduo tem um Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) =< 2 status de desempenho OU Karnofsky >= 60% de status de desempenho

7. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP)

   • Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não está naturalmente na pós-menopausa há pelo menos 24 meses consecutivos
   • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) com sensibilidade de pelo menos 50 miliunidades internacionais por mililitro (mIU/mL), dentro de 10 a 14 dias após o início do estudo (durante triagem)
   • A FCBP também deve concordar com o teste de gravidez em andamento. O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
   • As mulheres devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e devem concordar em usar um método de controle de natalidade clinicamente aceitável conforme determinado pelo médico do estudo durante a participação no estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose da medicação do estudo
8. Os homens devem concordar em usar contracepção (ou seja, um preservativo de látex) durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida e concordar em não doar esperma por 5 meses após a última terapia do estudo (SAR650984, lenalidomida e carfilzomibe).
9. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos de rotina, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
10. Capacidade de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)
11. Para pacientes com plaquetas > 100.000 células/ul (100x10^9/L) capazes de tomar aspirina diariamente como terapia profilática de anticoagulação para MRA 2 (pacientes intolerantes à aspirina podem usar varfarina, heparina de baixo peso molecular ou terapia antiplaquetária equivalente)

12. Critérios de Inclusão de Laboratórios Clínicos. Os seguintes resultados laboratoriais devem ser atendidos:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000 células/dL (1,0 x 10e9/L) (fator de crescimento não pode ser usado nos últimos 7 dias)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (sem transfusão nos últimos 7 dias)
    • Contagem de plaquetas > 75.000 células/dL (75 x 10e9/L)
    • Depuração de creatinina >= 30 mL/min (equação de Cockcroft-Gault)
    • Transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT)/aspartato aminotransferase (AST) ou glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 x limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (excluindo Gilbert)
    • Nível de cálcio sérico (corrigido para albumina) igual ou inferior ao limite LSN (o tratamento da hipercalcemia é permitido e o indivíduo pode se inscrever se a hipercalcemia voltar ao normal com o tratamento padrão) antes do início da terapia do estudo
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 40% (por ecocardiograma ou teste de aquisição multigatada (MUGA))
    • Glicose em jejum sob controle (< 150 mg/dL [8,3 mmol/L])

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderam a todos os critérios de inclusão listados acima serão selecionados para os seguintes critérios de exclusão:

1. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, malignidade in situ, câncer de próstata de baixo risco após terapia curativa ou ressecção completa de outra malignidade avançada com a expectativa de que o paciente tenha recebido terapia curativa
2. O paciente recebeu outras drogas experimentais 21 dias antes da inscrição (ou deve ser > que quatro meias-vidas do agente experimental); nenhuma terapia anterior de anticorpo anti-CD38 SAR650984 permitida
3. História de doença cardiovascular significativa, a menos que a doença esteja bem controlada ou história de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses; doenças cardíacas significativas incluem bloqueio cardíaco de segundo/terceiro grau; anormalidades significativas de condução, doença cardíaca isquêmica significativa; hipertensão mal controlada; insuficiência cardíaca congestiva classe II ou pior da New York Heart Association (NYHA) (ligeira limitação da atividade física; confortável em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitação ou dispneia) e incapacidade de tolerar a hidratação intravenosa necessária para a administração da terapia do estudo
4. Transplante de células-tronco periférico autólogo ou alogênico anterior dentro de 12 semanas da primeira dose do tratamento do estudo
5. Necessidade diária de corticosteroides (> 10 mg de prednisona uma vez ao dia (QD) ou equivalente)
6. Pacientes com evidência de sangramento significativo da mucosa ou interno
7. Radioterapia ou quimioterapia anterior dentro de 2 semanas ou procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
8. Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral, uma vez que o paciente completou os antibióticos e os sintomas da infecção foram resolvidos para < grau 2, eles são considerados elegíveis do ponto de vista da infecção
9. Doença psiquiátrica grave, alcoolismo ativo ou dependência de drogas que podem dificultar ou confundir a avaliação de acompanhamento
10. Quaisquer condições médicas que, na opinião do Investigador, imponham risco excessivo ao paciente; exemplos de tais condições incluem qualquer doença renal pré-existente (aguda ou crônica, a menos que a insuficiência renal seja secundária ao MM), hipertensão, distúrbio convulsivo ativo ou doenças pulmonares que imponham risco excessivo ao paciente
11. O paciente tem hipersensibilidade ao boro, manitol sacarose, histidina (como base e sal de cloridrato) e polissorbato 80 ou qualquer um dos componentes da terapia em estudo, incluindo medicamentos profiláticos necessários
12. Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção viral ativa por hepatite B ou C
13. Neuropatia >= grau 3 ou neuropatia dolorosa >= grau 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] versão [v]4.03)
14. Anormalidades gastrointestinais, incluindo obstrução intestinal, incapacidade de tomar medicação oral, necessidade de alimentação intravenosa (IV), úlcera péptica ativa ou procedimentos cirúrgicos anteriores ou ressecção intestinal afetando a absorção