Badanie fazy Ib SAR650984 w skojarzeniu z karfilzomibem w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety, wiek 18 lat lub starszy

2. Rozpoznanie szpiczaka mnogiego (MM) i dokumentacja leczenia

   • ARM 1: Musi mieć wcześniejszą ekspozycję na lek immunomodulujący (IMiD) i inhibitor proteasomu (PI) i mieć wcześniejsze 2 schematy/linie terapii; ale nie ma maksymalnej liczby wcześniejszych schematów, a wcześniejszy autologiczny przeszczep szpiku kostnego jest dopuszczalny, jeśli > 12 tygodni od przeszczepu; pacjenci, którzy mogli otrzymać wcześniej karfilzomib (wrażliwi, nawracający i oporni [u których doszło do progresji podczas przyjmowania karfilzomibu lub w ciągu 60 dni od zaprzestania stosowania karfilzomibu] kwalifikują się), ale muszą minąć > 4 tygodnie od ostatniej dawki karfilzomibu
   • RAMIĘ 2: Musi mieć co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie leczenia przeciw szpiczakowi; może być oporny na lenalidomid, ale wrażliwy na karfilzomib; dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na karfilzomib, ale może nie być oporna na karfilzomib; pacjenci muszą być >= 8 tygodni od ostatniej terapii karfilzomibem
   • Linię terapii definiuje się jako cykl terapii, którego nie przerywa postępująca choroba; na przykład terapia indukcyjna, autologiczny przeszczep komórek macierzystych i terapia podtrzymująca bez ingerencji w postępującą chorobę to jedna linia terapii
3. Potwierdzone dowody nawrotu/postępu choroby od bezpośrednio poprzedzającego leczenia szpiczaka mnogiego lub nawrotu i oporności na bezpośrednio poprzedzające leczenie; choroba nawrotowa i oporna na leczenie jest zdefiniowana jako pacjenci, którzy nie reagują (<minimalna odpowiedź) na terapię ratunkową lub u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 60 dni od ostatniej terapii u pacjentów, którzy uzyskali MR lub lepszą w porównaniu z poprzednią terapią; choroba nawrotowa jest zdefiniowana jako wcześniej leczony szpiczak, który postępuje i wymaga rozpoczęcia terapii ratunkowej, ale nie spełnia kryteriów IMWG dla nawrotu i oporności
4. Pacjenci mogli otrzymać wcześniej karfilzomib (wrażliwi, nawracający i oporni na leczenie, wszyscy kwalifikujący się); odpowiedź na leczenie i czas trwania wcześniejszego leczenia karfilzomibem muszą być znane

5. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedno z poniższych:

   • Białko M w surowicy >= 0,5 g/dl (>= 5 g/l)
   • Białko M w moczu >= 200 mg/24 godziny (h)
   • Test wolnego łańcucha lekkiego w surowicy (FLC): poziom FLC >= 10 mg/dl (>= 100 mg/l) i nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (< 0,26 lub > 1,65)
   • Ilościowa immunoglobulina > 500 mg/dl dla IgA lub > 500 mg/l dla IgD, tylko dla szpiczaka IgA i IgD (za pomocą nefelometrii), gdy elektroforeza białek nie odzwierciedla obciążenia chorobą
   • Plazmocytoma potwierdzona biopsją > 1x1 cm (należy zmierzyć w ciągu 28 dni przed podaniem początkowej dawki badanego środka)
6. Pacjent ma Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 stan sprawności LUB Karnofsky >= 60% stan sprawności

7. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP)

   • Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to kobieta dojrzała płciowo, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące
   • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy o czułości co najmniej 50 milimiędzynarodowych jednostek na mililitr (mIU/ml), w ciągu 10-14 dni od rozpoczęcia badania (podczas ekranizacja)
   • FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych. Testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
   • Kobiety muszą wyrazić zgodę na unikanie ciąży podczas badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej medycznie metody antykoncepcji określonej przez lekarza prowadzącego badanie podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
8. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (tj. lateksowej prezerwatywy) podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli pomyślną wazektomię, oraz zgodzić się nie oddawać nasienia przez 5 miesięcy po ostatniej terapii badanej (SAR650984, lenalidomid i karfilzomib).
9. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią rutynowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
10. Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)
11. Dla pacjentów z liczbą płytek krwi > 100 000 komórek/ul (100x10^9/l), którzy mogą codziennie przyjmować aspirynę jako profilaktyczną terapię przeciwzakrzepową dla ARM 2 (pacjenci z nietolerancją aspiryny mogą stosować warfarynę, heparynę drobnocząsteczkową lub równoważne leczenie przeciwpłytkowe)

12. Kryteria Laboratoriów Klinicznych Włączenia. Muszą być spełnione następujące wyniki badań laboratoryjnych:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000 komórek/dl (1,0 x 10e9/l) (nie można stosować czynnika wzrostu w ciągu ostatnich 7 dni)
    • Hemoglobina >= 8,0 g/dl (bez transfuzji w ciągu ostatnich 7 dni)
    • Liczba płytek krwi > 75 000 komórek/dl (75 x 10e9/l)
    • Klirens kreatyniny >= 30 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta)
    • Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy < 2,5 x górna granica normy (GGN)
    • Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (z wyłączeniem bilirubiny Gilberta)
    • Stężenie wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin) na poziomie lub poniżej GGN (leczenie hiperkalcemii jest dozwolone, a pacjent może zostać włączony, jeśli hiperkalcemia powróci do normy po zastosowaniu standardowego leczenia) przed rozpoczęciem badanego leczenia
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 40% (na podstawie badania echokardiograficznego lub wielobramkowego skanowania akwizycji (MUGA))
    • Stężenie glukozy na czczo pod kontrolą (< 150 mg/dl [8,3 mmol/l])

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełnili wszystkie wymienione powyżej kryteria włączenia, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem następujących kryteriów wykluczenia:

1. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, nowotworu złośliwego in situ, raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej lub całkowitej resekcji innego zaawansowanego nowotworu z oczekiwaniem, że pacjent otrzymał terapię leczniczą
2. Pacjent otrzymał inne badane leki na 21 dni przed włączeniem (lub musi mieć więcej niż cztery okresy półtrwania środka eksperymentalnego); nie jest dozwolona wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-CD38 SAR650984
3. Historia istotnej choroby sercowo-naczyniowej, chyba że choroba jest dobrze kontrolowana lub zawał mięśnia sercowego w przeszłości w ciągu ostatnich 6 miesięcy; istotne choroby serca obejmują blok przedsionkowo-komorowy drugiego/trzeciego stopnia; znaczne nieprawidłowości przewodzenia, znaczna choroba niedokrwienna serca; źle kontrolowane nadciśnienie; zastoinowa niewydolność serca klasy II lub gorszej według New York Heart Association (NYHA) (nieznaczne ograniczenie aktywności fizycznej; komfortowy stan spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca lub duszność) oraz nietolerancja dożylnego nawodnienia niezbędnego do podania badanej terapii
4. Wcześniejszy autologiczny lub allogeniczny przeszczep obwodowych komórek macierzystych w ciągu 12 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
5. Dobowe zapotrzebowanie na kortykosteroidy (> 10 mg prednizonu raz na dobę (QD) lub równoważna dawka)
6. Pacjenci z objawami znacznego krwawienia z błony śluzowej lub wewnętrznego
7. Wcześniejsza radioterapia lub chemioterapia w ciągu 2 tygodni lub poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
8. Znana aktywna infekcja wymagająca pozajelitowego lub doustnego leczenia przeciwinfekcyjnego, po zakończeniu antybiotykoterapii przez pacjenta i ustąpieniu objawów zakażenia do stopnia <2, uznaje się go za kwalifikującego się z punktu widzenia zakażenia
9. Poważna choroba psychiczna, czynny alkoholizm lub uzależnienie od narkotyków, które mogą utrudniać lub utrudniać dalszą ocenę
10. Wszelkie schorzenia, które w opinii Badacza stwarzałyby nadmierne ryzyko dla pacjenta; przykłady takich stanów obejmują jakąkolwiek istniejącą wcześniej chorobę nerek (ostrą lub przewlekłą, chyba że niewydolność nerek jest uważana za wtórną do szpiczaka mnogiego), nadciśnienie, czynne napady padaczkowe lub choroby płuc, które stwarzałyby nadmierne ryzyko dla pacjenta
11. Pacjent ma nadwrażliwość na bor, mannitol, sacharozę, histydynę (jako zasadę i chlorowodorek) i polisorbat 80 lub którykolwiek ze składników badanej terapii, w tym wymagane leki profilaktyczne
12. Znana seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
13. Neuropatia >= stopnia 3 lub bolesna neuropatia >= stopnia 2 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] wersja [v]4.03)
14. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, niezdolność do przyjmowania leków doustnych, konieczność żywienia dożylnego (IV), czynna choroba wrzodowa lub przebyte zabiegi chirurgiczne lub resekcja jelita wpływające na wchłanianie