依维莫司治疗具有 TSC1、TSC2、NF1、NF2 或 STK11 突变的晚期实体恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 经组织学证实诊断为具有以下任何基因突变的晚期（转移性、复发性或不可切除）癌症：TSC1、TSC2、NF1、NF2 或 STK11。
• 必须至少未能通过 1 项针对其恶性肿瘤的全身治疗标准
• 可测量疾病定义为至少在一个维度（要记录的最长直径）上可以准确测量的病变，CT 扫描 >10 毫米，胸部 X 光 >20 毫米，或临床检查用卡尺 >10 毫米。
• 如果在注册前至少 2 周完成并且所有与治疗相关的毒性都解决到 ≤ CTCAE 1 级，则允许先前治疗（化学疗法、放射疗法和手术），但脱发和血液学值除外，否则符合骨髓下面指定的功能标准。
• 至少 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 2

• 正常的骨髓和器官功能定义如下：

  • 白细胞 > 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
  • 血小板 > 100,000/mcL
  • 血红蛋白 > 9.0 克/分升
  • 血清总胆红素≤ 2.0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 x IULN（肝转移患者≤ 5.0 x IULN）
  • 血清肌酐≤ 1.5 x IULN 或肌酐清除率 > 45 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
  • 空腹胆固醇 ≤ 300 mg/dL 或 ≤ 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 x IULN。 注意：如果超过其中一个或两个阈值，则只能在开始使用适当的降脂药物后才能包括患者
• 能吞服药片。
• 有生育能力的女性，定义为所有在生理上能够怀孕的女性，在研究期间和之后的 8 周内必须使用高效的避孕方法。 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术) 或在随机分组前至少六周进行输卵管结扎。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育能力。
• 性伴侣为育龄女性的男性患者必须同意在研究期间和治疗结束后 8 周内采取充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件（或合法授权代表的文件，如适用）

排除标准：

• 其他恶性肿瘤病史≤ 3 年，但仅通过局部切除术治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
• 在开始使用依维莫司后 4 周内服用研究药物。
• 有症状的脑转移。 如果无症状且之前接受过治疗，则允许已知的脑转移。
• 归因于与依维莫司或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 已知胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服依维莫司的吸收。
• 目前正在服用CYP3A4抑制剂或诱导剂（如抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥；环孢菌素；葡萄柚或其汁；塞维利亚橙子；杨桃；或圣约翰草）
• 用皮质类固醇或其他免疫抑制剂进行长期治疗。 允许局部或吸入皮质类固醇。
• 在开始依维莫司治疗后 1 周内接种减毒活疫苗（即 鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗）。
• 未控制的糖尿病定义为 HbA1c > 8%，尽管进行了充分的治疗。 可能包括已知空腹血糖异常或糖尿病病史的患者；然而，在整个试验过程中必须密切监测血糖和抗糖尿病治疗，并在必要时进行调整。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、NYHA III 级或 IV 级有症状的充血性心力衰竭、活动性冠状动脉疾病、不稳定型心绞痛、心律失常、心肌梗死，且在依维莫司开始前 ≤ 6 个月，不受控制高血压（收缩压 > 150 毫米汞柱或舒张压 > 90 毫米汞柱）、无法控制的癫痫症、肝病如肝硬化、失代偿性肝病、活动性和慢性肝炎、已知严重肺功能受损（肺活量测定和 DLCO 为正常值的 50% 或以下） 02 饱和度 88% 或更低（在室内空气中休息）、活动性出血素质或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。
• 怀孕和/或哺乳。 有生育能力的女性必须在进入研究后 14 天内进行阴性妊娠试验。
• 由于与依维莫司的药代动力学相互作用的可能性，联合抗逆转录病毒疗法已知 HIV 阳性。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。