Everolimus en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas con mutaciones en TSC1, TSC2, NF1, NF2 o STK11

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer avanzado (metastásico, recurrente o irresecable) con mutaciones en cualquiera de los siguientes genes: TSC1, TSC2, NF1, NF2 o STK11.
• Debe haber fallado al menos 1 estándar de tratamiento sistémico para su malignidad
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm con tomografía computarizada, >20 mm con radiografía de tórax o >10 mm con calibradores mediante examen clínico.
• Se permite la terapia previa (quimioterapia, radioterapia y cirugía) si se completa al menos 2 semanas antes del registro y si todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento se resuelven a ≤ CTCAE grado 1, con la excepción de alopecia y valores hematológicos que de otro modo cumplen con la médula ósea. criterios de función especificados a continuación.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Leucocitos > 3000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN en pacientes con metástasis hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN O aclaramiento de creatinina > 45 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
  • Colesterol en ayunas ≤ 300 mg/dL O ≤ 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x IULN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Capaz de tragar tabletas.
• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía). ) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Los pacientes varones cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores a la finalización del tratamiento.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el del representante legalmente autorizado, si corresponde)

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 3 años anteriores, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, que se trataron solo con resección local o carcinoma in situ del cuello uterino.
• Tomar un agente en investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de everolimus.
• Metástasis cerebrales sintomáticas. Se permiten metástasis cerebrales conocidas si son asintomáticas y tratadas previamente.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a everolimus u otros agentes utilizados en el estudio.
• Deterioro conocido de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral.
• Toma actualmente inhibidores o inductores de CYP3A4 (como los medicamentos antiepilépticos fenitoína, carbamazepina o fenobarbital; ciclosporina; toronja o su jugo; naranjas de Sevilla, carambola o hierba de San Juan)
• Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Recibió la vacuna viva atenuada dentro de 1 semana del inicio de everolimus (es decir, influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a).
• Diabetes mellitus no controlada definida como HbA1c > 8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus; sin embargo, la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético deben controlarse de cerca durante todo el ensayo y ajustarse según sea necesario.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la NYHA, enfermedad arterial coronaria activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del inicio de everolimus, enfermedad no controlada hipertensión (presión sistólica > 150 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg), trastorno convulsivo no controlado, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa y crónica, deterioro grave conocido de la función pulmonar (espirometría y DLCO 50 % o menos de lo normal y saturación de O2 del 88 % o menos en reposo con aire ambiente), diátesis hemorrágica activa o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio.
• Se sabe que la positividad del VIH en la terapia antirretroviral combinada debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con everolimus. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.