Everolimus bij patiënten met vergevorderde solide maligniteiten met TSC1-, TSC2-, NF1-, NF2- of STK11-mutaties

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde (gemetastaseerde, recidiverende of inoperabele) kanker met mutaties in een van de volgende genen: TSC1, TSC2, NF1, NF2 of STK11.
• Moet ten minste 1 systemische zorgstandaardtherapie hebben gefaald voor hun maligniteit
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >10 mm met CT-scan, als >20 mm met thoraxfoto of >10 mm met schuifmaten met klinisch onderzoek.
• Voorafgaande therapie (chemotherapie, bestralingstherapie en chirurgie) is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 2 weken voorafgaand aan registratie en als alle aan de behandeling gerelateerde toxiciteiten zijn opgelost tot ≤ CTCAE-graad 1, met uitzondering van alopecia en hematologische waarden die anderszins overeenkomen met het beenmerg onderstaande functiecriteria.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten > 3.000/mcL
  • Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes > 100.000/mcl
  • Hemoglobine > 9,0 g/dl
  • Totaal serumbilirubine ≤ 2,0 x IULN
  • ASAT(SGOT)/ALAT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN bij patiënten met levermetastasen)
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x IULN OF creatinineklaring > 45 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
  • Nuchtere cholesterol ≤ 300 mg/dL OF ≤ 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 x IULN. OPMERKING: Indien één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt alleen worden opgenomen na het starten van de juiste lipidenverlagende medicatie.
• Tabletten kunnen slikken.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. ) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling.
• In staat om een ​​IRB-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te begrijpen en te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 3 jaar geleden, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid die alleen met lokale resectie werden behandeld of carcinoma in situ van de cervix.
• Inname van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken na aanvang van everolimus.
• Symptomatische hersenmetastasen. Bekende hersenmetastasen zijn toegestaan ​​mits asymptomatisch en eerder behandeld.
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als everolimus of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Bekende verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van orale everolimus significant kan veranderen.
• Gebruikt momenteel CYP3A4-remmers of -inductoren (zoals de anti-epileptica fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital; cyclosporine; grapefruit of het sap daarvan; Sevilla-sinaasappelen; starfruit; of sint-janskruid)
• Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan.
• Levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 1 week na start van everolimus (d.w.z. vaccins tegen intranasale griep, mazelen, bof, rubella, orale polio, BCG, gele koorts, waterpokken en TY21a-tyfusvaccins).
• Ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd als HbA1c > 8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus kunnen worden opgenomen; bloedglucose en behandeling met antidiabetica moeten echter gedurende de hele proef nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen van NYHA klasse III of IV, actieve coronaire hartziekte, instabiele angina pectoris, hartaritmie, myocardie-infractie ≤ 6 maanden voor aanvang van everolimus, ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg), ongecontroleerde convulsies, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte, actieve en chronische hepatitis, bekende ernstig gestoorde longfunctie (spirometrie en DLCO 50% of minder van normaal en 02 verzadiging 88% of minder in rust op kamerlucht), actieve bloedingsdiathese of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Bekende hiv-positiviteit bij antiretrovirale combinatietherapie vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met everolimus. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.