Everolimus hos pasienter med avanserte solide maligniteter med TSC1-, TSC2-, NF1-, NF2- eller STK11-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av avansert (metastatisk, tilbakevendende eller ikke-opererbar) kreft med mutasjoner i noen av følgende gener: TSC1, TSC2, NF1, NF2 eller STK11.
• Må ha mislyktes i minst 1 standardbehandling systemisk terapi for deres malignitet
• Målbar sykdom definert som lesjoner som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >10 mm med CT-skanning, som >20 mm ved røntgen av thorax, eller >10 mm med skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Tidligere behandling (kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi) er tillatt dersom den er fullført minst 2 uker før registrering og hvis alle behandlingsrelaterte toksisiteter er løst til ≤ CTCAE grad 1, med unntak av alopecia og hematologiske verdier som ellers møter benmargen funksjonskriterier spesifisert nedenfor.
• Minst 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter > 3000/mcL
  • Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
  • Blodplater > 100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN hos pasienter med levermetastaser)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance > 45 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
  • Fastende kolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OG fastende triglyserider ≤ 2,5 x IULN. MERK: I tilfelle en eller begge av disse tersklene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av passende lipidsenkende medisiner
• Kan svelge tabletter.
• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under studien og i 8 uker etter. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) ) eller tubal ligering minst seks uker før randomisering. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Mannlige pasienter hvis seksuelle partner(e) er kvinner i fertil alder, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon under studien og i 8 uker etter avsluttet behandling.
• Kunne forstå og villig til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt)

Ekskluderingskriterier:

• En historie med annen malignitet ≤ 3 år tidligere med unntak av basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden som ble behandlet med kun lokal reseksjon eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• Tar et undersøkelsesmiddel innen 4 uker etter oppstart av everolimus.
• Symptomatiske hjernemetastaser. Kjente hjernemetastaser er tillatt hvis de er asymptomatiske og tidligere behandlet.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som everolimus eller andre midler brukt i studien.
• Kjent svekkelse av GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral everolimus betydelig.
• Tar for tiden CYP3A4-hemmere eller -induktorer (som antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital; ciklosporin; grapefrukt eller juice; Sevilla-appelsiner; starfruit; eller johannesurt)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immundempende midler. Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er tillatt.
• Fikk levende svekket vaksine innen 1 uke etter start av everolimus (dvs. intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner).
• Ukontrollert diabetes mellitus definert som HbA1c > 8 % til tross for adekvat behandling. Pasienter med en kjent historie med nedsatt fastende glukose eller diabetes mellitus kan inkluderes; blodsukker og antidiabetisk behandling må imidlertid overvåkes nøye gjennom hele studien og justeres etter behov.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt av NYHA klasse III eller IV, aktiv koronararteriesykdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, myokardinfraksjon ≤ 6 måneder før start av everolimus, ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg), ukontrollert anfallsforstyrrelse, leversykdom som skrumplever, dekompensert leversykdom, aktiv og kronisk hepatitt, kjent alvorlig nedsatt lungefunksjon (spirometri og DLCO 50 % eller mindre av normal og 02 metning 88 % eller mindre i hvile på romluft), aktiv blødende diatese eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 14 dager etter studiestart.
• Kjent HIV-positivitet ved antiretroviral kombinasjonsbehandling på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med everolimus. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.