Everolimus in pazienti con neoplasie solide avanzate con mutazioni TSC1, TSC2, NF1, NF2 o STK11

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di cancro avanzato (metastatico, ricorrente o non resecabile) con mutazioni in uno dei seguenti geni: TSC1, TSC2, NF1, NF2 o STK11.
• Deve aver fallito almeno 1 terapia sistemica standard per la loro malignità
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm con TAC, come >20 mm con radiografia del torace o >10 mm con calibri mediante esame clinico.
• La precedente terapia (chemioterapia, radioterapia e chirurgia) è consentita se completata almeno 2 settimane prima della registrazione e se tutte le tossicità correlate al trattamento si sono risolte a ≤ CTCAE grado 1, ad eccezione dell'alopecia e dei valori ematologici che altrimenti soddisfano il midollo osseo criteri di funzionamento specificati di seguito.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti > 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
  • Piastrine > 100.000/mcL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirubina sierica totale ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN in pazienti con metastasi epatiche)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina > 45 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • Colesterolo a digiuno ≤ 300 mg/dL OPPURE ≤ 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 x IULN. NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante
• In grado di deglutire le compresse.
• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per le 8 settimane successive. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. ) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
• I pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento.
• In grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile)

Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ≤ 3 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o carcinoma in situ della cervice.
• Assunzione di un agente sperimentale entro 4 settimane dall'inizio di everolimus.
• Metastasi cerebrali sintomatiche. Le metastasi cerebrali note sono consentite se asintomatiche e precedentemente trattate.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a everolimus o altri agenti utilizzati nello studio.
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale.
• Attualmente sta assumendo inibitori o induttori del CYP3A4 (come i farmaci antiepilettici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital; ciclosporina; pompelmo o il suo succo; arance di Siviglia; carambola; o erba di San Giovanni)
• Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• Ricevuto vaccino vivo attenuato entro 1 settimana dall'inizio di everolimus (es. influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a).
• Diabete mellito non controllato definito come HbA1c > 8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito; tuttavia, la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere attentamente monitorati durante lo studio e aggiustati se necessario.
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe NYHA III o IV, malattia coronarica attiva, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, infrazione della miocardia ≤ 6 mesi prima dell'inizio di everolimus, non controllata ipertensione (pressione sistolica > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg), disturbi convulsivi non controllati, malattie del fegato come la cirrosi, malattie del fegato scompensate, epatite attiva e cronica, funzionalità polmonare gravemente compromessa (spirometria e DLCO 50% o meno del normale e 02 saturazione 88% o meno a riposo in aria ambiente), diatesi emorragica attiva o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 14 giorni dall'ingresso nello studio.
• Positività HIV nota in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con everolimus. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.