Everolimus em pacientes com neoplasias sólidas avançadas com mutações TSC1, TSC2, NF1, NF2 ou STK11

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer avançado (metastático, recorrente ou irressecável) com mutações em qualquer um dos seguintes genes: TSC1, TSC2, NF1, NF2 ou STK11.
• Deve ter falhado em pelo menos 1 padrão de tratamento sistêmico para sua malignidade
• Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >10 mm com tomografia computadorizada, como >20 mm por radiografia de tórax ou >10 mm com paquímetro por exame clínico.
• A terapia anterior (quimioterapia, radioterapia e cirurgia) é permitida se concluída pelo menos 2 semanas antes do registro e se todas as toxicidades relacionadas ao tratamento forem resolvidas para ≤ grau CTCAE 1, com exceção de alopecia e valores hematológicos que atingem a medula óssea critérios de função especificados abaixo.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

  • Leucócitos > 3.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Hemoglobina > 9,0 g/dL
  • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN em pacientes com metástases hepáticas)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina > 45 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
  • Colesterol em jejum ≤ 300 mg/dL OU ≤ 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x IULN. NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Capaz de engolir comprimidos.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Pacientes do sexo masculino cuja(s) parceira(s) sexual(is) são mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB (ou de representante legalmente autorizado, se aplicável)

Critério de exclusão:

• História de outras malignidades ≤ 3 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, tratados apenas com ressecção local ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Tomando um agente experimental dentro de 4 semanas após o início do everolimo.
• Metástases cerebrais sintomáticas. Metástases cerebrais conhecidas são permitidas se assintomáticas e previamente tratadas.
• Uma história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao everolimus ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Comprometimento conhecido da função GI ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral.
• Atualmente tomando inibidores ou indutores do CYP3A4 (como os medicamentos antiepilépticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital; ciclosporina; toranja ou seu suco; laranjas de Sevilha; carambola; ou erva de São João)
• Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Recebeu vacina viva atenuada dentro de 1 semana após o início do everolimo (i.e. vacinas contra influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a).
• Diabetes mellitus não controlado definido como HbA1c > 8% apesar da terapia adequada. Pacientes com história conhecida de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus podem ser incluídos; no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da NYHA, doença arterial coronariana ativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do início do everolimo, não controlada hipertensão (pressão sistólica > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg), distúrbio convulsivo não controlado, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa e crônica, função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e DLCO 50% ou menos do normal e 02 saturação de 88% ou menos em repouso em ar ambiente), diátese hemorrágica ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Grávida e/ou lactante. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 14 dias após a entrada no estudo.
• Positividade conhecida para HIV na terapia antirretroviral combinada devido ao potencial para interações farmacocinéticas com everolimo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.