Everolimus hos patienter med avancerade solida maligniteter med TSC1-, TSC2-, NF1-, NF2- eller STK11-mutationer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av avancerad (metastaserande, återkommande eller ooperbar) cancer med mutationer i någon av följande gener: TSC1, TSC2, NF1, NF2 eller STK11.
• Måste ha misslyckats med minst 1 standardbehandling systemisk terapi för sin malignitet
• Mätbar sjukdom definieras som lesioner som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >10 mm med CT-skanning, som >20 mm med lungröntgen eller >10 mm med bromsok genom klinisk undersökning.
• Tidigare behandling (kemoterapi, strålbehandling och kirurgi) är tillåten om den genomförs minst 2 veckor före registreringen och om alla behandlingsrelaterade toxiciteter har lösts till ≤ CTCAE grad 1, med undantag för alopeci och hematologiska värden som annars möter benmärgen funktionskriterier som anges nedan.
• Minst 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2

• Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Leukocyter > 3 000/mcL
  • Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
  • Blodplättar > 100 000/mcL
  • Hemoglobin > 9,0 g/dL
  • Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN hos patienter med levermetastaser)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance > 45 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
  • Fastande kolesterol ≤ 300 mg/dL ELLER ≤ 7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider ≤ 2,5 x IULN. OBS: Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad lämplig lipidsänkande medicin
• Kan svälja tabletter.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och i 8 veckor efter. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi). ) eller tubal ligering minst sex veckor före randomisering. Enbart vid ooforektomi anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Manliga patienter vars sexpartner är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling.
• Kunna förstå och vara villig att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke (eller det från en lagligt auktoriserad representant, om tillämpligt)

Exklusions kriterier:

• En historia av annan malignitet ≤ 3 år tidigare med undantag för basalcells- eller skivepitelcancer i huden som behandlats med endast lokal resektion eller karcinom in situ i livmoderhalsen.
• Att ta ett prövningsmedel inom 4 veckor efter påbörjad behandling med everolimus.
• Symtomatiska hjärnmetastaser. Kända hjärnmetastaser är tillåtna om de är asymtomatiska och tidigare behandlade.
• En historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som everolimus eller andra medel som används i studien.
• Känd försämring av GI-funktionen eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral everolimus.
• Tar för närvarande CYP3A4-hämmare eller inducerare (såsom de antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital; ciklosporin; grapefrukt eller dess juice; Sevilla apelsiner; starfruit; eller johannesört)
• Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna.
• Fick levande försvagat vaccin inom 1 vecka efter start av everolimus (dvs. intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvaccin).
• Okontrollerad diabetes mellitus definierad som HbA1c > 8 % trots adekvat behandling. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus kan inkluderas; dock måste blodsocker och antidiabetesbehandling övervakas noggrant under hela prövningen och justeras vid behov.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt av NYHA klass III eller IV, aktiv kranskärlssjukdom, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, myokardinfraktion ≤ 6 månader före start av everolimus, okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck > 150 mmHg eller diastoliskt tryck > 90 mmHg), okontrollerad anfallsstörning, leversjukdom som skrumplever, dekompenserad leversjukdom, aktiv och kronisk hepatit, känd allvarligt nedsatt lungfunktion (spirometri och DLCO 50 % eller mindre av normala och 02 mättnad 88 % eller mindre i vila på rumsluft), aktiv blödande diatese eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravid och/eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 14 dagar efter att studien påbörjats.
• Känd HIV-positivitet vid antiretroviral kombinationsterapi på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med everolimus. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.