Эверолимус у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями с мутациями TSC1, TSC2, NF1, NF2 или STK11

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз запущенного (метастатического, рецидивирующего или нерезектабельного) рака с мутациями в любом из следующих генов: TSC1, TSC2, NF1, NF2 или STK11.
• Должен не пройти по крайней мере 1 стандарт системной терапии для лечения злокачественных новообразований.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как > 10 мм при КТ, > 20 мм при рентгенографии грудной клетки или > 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Предшествующая терапия (химиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство) разрешена, если она завершена не менее чем за 2 недели до регистрации и если все связанные с лечением токсичности устранены до ≤ CTCAE степени 1, за исключением алопеции и гематологических показателей, которые в остальном соответствуют костному мозгу. функциональные критерии, указанные ниже.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты > 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9,0 г/дл
  • Общий сывороточный билирубин ≤ 2,0 x IULN
  • АСТ(SGOT)/АЛТ(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN у пациентов с метастазами в печень)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина > 45 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Холестерин натощак ≤ 300 мг/дл ИЛИ ≤ 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак ≤ 2,5 x IULN. ПРИМЕЧАНИЕ. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Умеет глотать таблетки.
• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после него. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее). ) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются женщинами детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
• Способен понимать и готов подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо)

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 3 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только местной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• Прием исследуемого препарата в течение 4 недель после начала приема эверолимуса.
• Симптоматические метастазы в головной мозг. Известные метастазы в головной мозг допускаются, если они бессимптомны и ранее лечились.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу эверолимусу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Известные нарушения функции ЖКТ или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса.
• В настоящее время принимает ингибиторы или индукторы CYP3A4 (такие как противоэпилептические препараты фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, циклоспорин, грейпфрут или его сок, севильские апельсины, карамболь или зверобой)
• Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды.
• Получили живую аттенуированную вакцину в течение 1 недели после начала приема эверолимуса (т. интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a).
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый как уровень HbA1c > 8%, несмотря на адекватную терапию. Могут быть включены пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом в анамнезе; тем не менее, уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность класса III или IV по NYHA, активную ишемическую болезнь сердца, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до начала приема эверолимуса, неконтролируемый артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст.), неконтролируемые судорожные припадки, заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированные заболевания печени, активный и хронический гепатит, известные тяжелые нарушения функции легких (спирометрия и DLCO 50 % или менее от нормы и менее). 02 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе), активный геморрагический диатез или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 14 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с эверолимусом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.