Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen mit TSC1-, TSC2-, NF1-, NF2- oder STK11-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen (metastasierenden, rezidivierenden oder inoperablen) Krebses mit Mutationen in einem der folgenden Gene: TSC1, TSC2, NF1, NF2 oder STK11.
• Muss mindestens 1 systemische Standardbehandlung für ihre Malignität fehlgeschlagen haben
• Messbare Krankheit, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) als >10 mm mit CT-Scan, als >20 mm mit Röntgen-Thorax oder >10 mm mit Messzirkeln mit klinischer Untersuchung genau gemessen werden können.
• Eine vorherige Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation) ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen wurde und wenn alle behandlungsbedingten Toxizitäten auf ≤ CTCAE-Grad 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie und hämatologischen Werten, die ansonsten dem Knochenmark entsprechen unten angegebenen Funktionskriterien.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Leukozyten > 3.000/μl
  • Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
  • Blutplättchen > 100.000/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN (≤ 5,0 x IULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance > 45 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
  • Nüchterncholesterin ≤ 300 mg/dL ODER ≤ 7,75 mmol/L UND Nüchterntriglyceride ≤ 2,5 x IULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden
• Kann Tabletten schlucken.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch schwanger werden können, müssen während der Studie und für 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben ) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Männliche Patienten, deren Sexualpartner(innen) Frauen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• In der Lage, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu unterzeichnen (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend)

Ausschlusskriterien:

• Eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses.
• Einnahme eines Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• Symptomatische Hirnmetastasen. Bekannte Hirnmetastasen sind erlaubt, wenn sie asymptomatisch sind und zuvor behandelt wurden.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Everolimus oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Bekannte Beeinträchtigung der GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann.
• Derzeitige Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren (wie die Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital; Cyclosporin; Grapefruit oder deren Saft; Sevilla-Orangen; Sternfrucht; oder Johanniskraut)
• Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Erhaltener attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Everolimus-Behandlung (d. h. intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe).
• Unkontrollierter Diabetes mellitus definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus können eingeschlossen werden; Blutzucker und antidiabetische Behandlung müssen jedoch während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV, aktive koronare Herzkrankheit, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Beginn der Everolimus-Behandlung, unkontrolliert Hypertonie (systolischer Druck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg), unkontrollierte Krampfanfälle, Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, aktive und chronische Hepatitis, bekanntermaßen stark eingeschränkte Lungenfunktion (Spirometrie und DLCO 50 % oder weniger des Normalwertes und 02-Sättigung 88 % oder weniger in Ruhe an Raumluft), aktive Blutungsdiathese oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwanger und/oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Bekannte HIV-Positivität bei antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Everolimus. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.