Afuresertib 与 Enzalutamide 或 Aibraterone 联合给药的剂量探索研究

纳入标准：

• 提供签署的书面知情同意书
• 男性 >=18 岁（在获得同意时）
• 经组织学或细胞学证实的转移性前列腺腺癌诊断，无神经内分泌或小细胞特征
• 手术或药物阉割，睾酮水平 <=50 纳克 (ng)/分升 (dL)（<=1.73 纳摩尔 [nM]）。 如果受试者正在接受黄体生成素释放激素类似物的治疗（受试者未接受睾丸切除术），则该疗法必须在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周开始，并且必须在整个研究过程中持续进行。
• 对恩杂鲁胺或阿比特龙初始反应后前列腺特异性抗原 (PSA) 升高，无进展的影像学或症状证据（根据前列腺癌工作组 2 标准）：最近接受的恩杂鲁胺剂量为 160 毫克 (mg)，每天一次，剂量没有变化在第 1 周期第 1 天之前至少持续 4 周。 最近接受的阿比特龙剂量是 1000 mg 每天一次和泼尼松 5 mg 每天两次 (BID)，在第 1 周期第 1 天之前至少 2 周内剂量没有变化。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 能够吞咽和保留口服药物。
• 足够的基线器官功能定义为：绝对中性粒细胞计数>=1.5 x 10^9/升 (L)，血红蛋白>=9 克 (g)/dL，血小板>=75 x 10^9/L，凝血酶原时间/国际标准化比率<=1.3 x 正常上限 (ULN)，部分凝血活酶时间 <=1.3 x ULN，白蛋白>=2.5 g/dL，总胆红素<=1.5 ULN，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶 <=2.5 x ULN，血清肌酐<=ULN 或估计肾小球滤过率>=30 毫升每分钟（mL/min），空腹血清葡萄糖 <126 mg/dL，血红蛋白 A1C<=8% . 注意：不排除由于吉尔伯特综合征或无症状胆结石而导致 ALT 或胆红素值超出上表所列范围的受试者。
• 有育龄女性伴侣的男性受试者必须事先进行过输精管结扎术或同意从研究治疗的第一剂给药到最后一剂研究治疗后的 3 个月内使用有效的避孕措施。

排除标准：

• 先前使用细胞毒性化学疗法或磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT)/雷帕霉素 (mTOR) 通路的机制靶点抑制剂进行治疗。
• 30 天内或注册后 5 个半衰期内的任何研究药物，以较长者为准。
• 除去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 以外的既往恶性肿瘤。 例外：既往恶性肿瘤 3 年无病的受试者，或具有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的受试者符合条件。
• 任何未解决的 >= 2 级（根据不良事件的通用毒性标准 4.0）在入组时来自先前抗癌治疗的毒性，脱发或 2 级贫血（如果血红蛋白 >9.0 克（g）/dL）除外。
• 存在任何临床上显着的胃肠道 (GI) 异常或其他可能改变吸收的病症，例如吸收不良综合征或胃或小肠大部分的主要切除术。 注意：如果需要澄清 GI 异常、病症或切除是否会显着影响研究治疗的吸收，请联系赞助商的医疗监督员。
• 入组前 28 天内进行过大手术、放射治疗或免疫治疗。
• 需要静脉内 (IV) 或口服抗感染治疗的已知活动性感染。
• 严重或不受控制的全身性疾病的证据（例如，不稳定或失代偿的呼吸系统疾病、肝病、肾病或心脏病）。
• 对于那些将接受 afuresertib 加恩杂鲁胺的受试者：癫痫发作史、潜在脑损伤伴意识丧失、过去 12 个月的短暂性脑缺血发作、脑血管意外、脑转移、脑动静脉畸形或使用可能降低受试者的发作阈值。
• 心血管风险的病史或证据，包括以下任何一项：

临床上显着的心电图异常，包括二度（II 型）或三度房室传导阻滞。

入组前 6 个月内有心肌梗塞、急性冠脉综合征（包括不稳定型心绞痛）、冠脉血管成形术、支架置入术或旁路移植术的病史。

纽约心脏协会功能分类系统定义的 III 级或 IV 级心力衰竭 左心室射血分数 (LVEF) 低于 50% 已知心脏转移 校正后的 QT 间期 >470 毫秒 (msec)（或束支传导阻滞 >480 毫秒）

• 对与阿芙瑞替尼、恩杂鲁胺、阿比特龙或赋形剂化学相关的药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或特异反应。
• 任何严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神障碍或其他可能影响受试者安全、获得知情同意或遵守研究程序的情况。
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。
• 乙型肝炎表面抗原 (HbSAg) 阳性的受试者。
• 无论病毒载量如何，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阳性的受试者。 （注意：如果确认性重组免疫印迹分析 [RIBA] 测试为阴性，则受试者符合条件）。