Dosisfindende undersøgelse af afuresertib administreret i kombination med enten enzalutamid eller aibrateron

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftlig informeret samtykke gives
• Mænd >=18 år (på det tidspunkt, hvor samtykke indhentes)
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk prostata-adenokarcinom uden neuroendokrine eller småcellede træk
• Kirurgisk eller medicinsk kastreret, med testosteronniveauer på <=50 nanogram (ng)/deciliter (dL) (<=1,73 nanomolær [nM]). Hvis forsøgspersonen behandles med luteiniserende hormonfrigivende hormonanaloger (personer, der ikke har gennemgået orkiektomi), skal denne behandling være påbegyndt mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1 og skal fortsættes gennem hele undersøgelsen.
• Stigende prostataspecifikt antigen (PSA) efter indledende respons på enzalutamid eller abirateron uden radiografisk eller symptomatisk tegn på progression (iht. Prostata Cancer Working Group 2 kriterier): Senest modtaget enzalutamiddosis er 160 milligram (mg) én gang dagligt uden ændring i dosis i mindst 4 uger før cyklus 1, dag 1. Senest modtaget abirateron-dosis er 1000 mg én gang dagligt med prednison 5 mg to gange dagligt (BID), uden ændring i dosis i mindst 2 uger før cyklus 1, dag 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin.
• Tilstrækkelig baseline organfunktion defineret som: Absolut antal neutrofiler >=1,5 x 10^9/liter (L), hæmoglobin>=9 gram (g)/dL, blodplader>=75 x 10^9/L, protrombintid/internationalt normaliseret forhold<=1,3 x Øvre normalgrænse (ULN), Partiel tromboplastintid<=1,3 x ULN, Albumin>=2,5 g/dL, Total bilirubin<=1,5 ULN, aspartataminotranseferase og alaninaminotransferase <=2,5 x ULN, serumkreatinin<=ULN ELLER estimeret glomerulær filtrationshastighed>=30 millilite pr. minut (ml/min), fastende serumglukose <126 mg/dL, hæmoglobin A1C<=8 % . Bemærk: Individer med ALAT- eller bilirubinværdier uden for intervallerne angivet i tabellen ovenfor på grund af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten er ikke udelukket.
• Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have en forudgående vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil 3 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cytotoksisk kemoterapi eller hæmmere af Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (AKT)/mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-vejen.
• Ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider efter tilmelding, alt efter hvad der er længst.
• Tidligere malignitet bortset fra kastrat-resistent prostatacancer (CRPC). Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie for den tidligere malignitet i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudcancer eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.
• Enhver uafklaret >=grad 2 (i henhold til almindelige toksicitetskriterier for bivirkninger 4.0) toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling på tidspunktet for tilmelding, undtagen alopeci eller grad 2 anæmi (hvis hæmoglobin er >9,0 gram (g)/dL).
• Tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller andre tilstand(er), der kan ændre absorption, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af maven eller en væsentlig del af tyndtarmen. BEMÆRK: Hvis der er behov for afklaring af, om en GI-abnormitet, tilstand eller resektion vil påvirke absorptionen af ​​undersøgelsesbehandling væsentligt, skal du kontakte sponsorens medicinske monitor.
• Større operation, strålebehandling eller immunterapi inden for 28 dage før tilmelding.
• Kendt aktiv infektion, der kræver intravenøs (IV) eller oral anti-infektionsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme (f.eks. ustabil eller ukompenseret åndedræts-, lever-, nyre- eller hjertesygdom).
• For de forsøgspersoner, der vil modtage afuresertib plus enzalutamid: Anamnese med anfald, underliggende hjerneskade med tab af bevidsthed, forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 12 måneder, cerebral vaskulær ulykke, hjernemetastaser, hjernearteriovenøs misdannelse eller brug af samtidig medicin, der kan reducere forsøgspersonernes anfaldstærskel.
• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:

Klinisk signifikante EKG-abnormiteter inklusive andengrads (Type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering.

Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina), koronar angioplastik, stenting eller bypasstransplantation inden for de seneste 6 måneder før indskrivning.

Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under 50 % Kendte hjertemetastaser Korrigeret QT-interval på >470 millisekund (msec) (eller >480 msek med bundle branch block)

• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til afuresertib, enzalutamid, abirateron eller hjælpestoffer.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Har en kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV).
• Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HbSAg).
• Forsøgspersoner med en positiv test for hepatitis C-virus (HCV) antistof, uanset viral belastning. (Bemærk: forsøgspersonen er kvalificeret, hvis en bekræftende rekombinant immunoblotanalyse [RIBA]-test er negativ).