Estudo de determinação de dose de afuresertibe administrado em combinação com enzalutamida ou aibraterona

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado fornecido
• Homens >=18 anos de idade (no momento em que o consentimento é obtido)
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata metastático, sem características neuroendócrinas ou de pequenas células
• Castrado cirurgicamente ou clinicamente, com níveis de testosterona <= 50 nanograma (ng)/decilitro (dL) (<= 1,73 nanomolar [nM]). Se o sujeito estiver sendo tratado com análogos do hormônio liberador de hormônio luteinizante (sujeitos que não foram submetidos a orquiectomia), esta terapia deve ter sido iniciada pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 e deve ser continuada durante todo o estudo.
• Aumento do antígeno específico da próstata (PSA) após resposta inicial à enzalutamida ou abiraterona sem evidência radiográfica ou sintomática de progressão (de acordo com os critérios do Grupo de Trabalho de Câncer de Próstata 2): A dose mais recente de enzalutamida recebida é de 160 miligramas (mg) uma vez ao dia sem alteração na dose por pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1. A dose mais recente de abiraterona recebida é de 1.000 mg uma vez ao dia com prednisona 5 mg duas vezes ao dia (BID), sem alteração na dose por pelo menos 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral.
• Função de órgão basal adequada definida como: Contagem absoluta de neutrófilos>=1,5 x 10^9/Litro (L), hemoglobina>=9 gramas (g)/dL, Plaquetas>=75 x 10^9/L, Tempo de protrombina/razão normalizada internacional <=1,3 x Limite superior do normal (LSN), Tempo de tromboplastina parcial <=1,3 x LSN, Albumina>=2,5 g/dL, bilirrubina total <=1,5 LSN, Aspartato aminotransferase e Alanina aminotransferase <=2,5 x LSN, Creatinina sérica <= LSN OU Taxa de filtração glomerular estimada>=30 mililitas por minuto (mL/min), Glicose sérica em jejum <126 mg/dL, Hemoglobina A1C <=8% . Nota: Indivíduos com valores de ALT ou bilirrubina fora dos intervalos indicados na tabela acima devido à síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos não são excluídos.
• O indivíduo do sexo masculino com uma parceira em idade fértil deve ter uma vasectomia anterior ou concordar em usar contracepção eficaz desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com quimioterapia citotóxica ou inibidores da via Fosfoinositide 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (AKT)/alvo mecanístico da rapamicina (mTOR).
• Qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da inscrição, o que for mais longo.
• Malignidade anterior, exceto câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Exceção: Indivíduos que estiveram livres da doença maligna anterior por 3 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
• Qualquer toxicidade não resolvida >=Grau 2 (de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos 4.0) de terapia anti-câncer anterior no momento da inscrição, exceto alopecia ou anemia de Grau 2 (se a hemoglobina for >9,0 gramas (g)/dL).
• Presença de qualquer anormalidade gastrointestinal (GI) clinicamente significativa ou outra(s) condição(ões) que possa(m) alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou porção substancial do intestino delgado. OBSERVAÇÃO: Se for necessário esclarecer se uma anormalidade, condição ou ressecção GI afetará significativamente a absorção do tratamento do estudo, entre em contato com o Monitor Médico do Patrocinador.
• Cirurgia de grande porte, radioterapia ou imunoterapia até 28 dias antes da inscrição.
• Infecção ativa conhecida que requer tratamento anti-infeccioso intravenoso (IV) ou oral.
• Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, doenças respiratórias, hepáticas, renais ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas).
• Para os indivíduos que receberão afuresertibe mais enzalutamida: História de convulsões, lesão cerebral subjacente com perda de consciência, ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses, acidente vascular cerebral, metástases cerebrais, malformação arteriovenosa cerebral ou uso de medicamentos concomitantes que possam reduzir o limiar convulsivo dos sujeitos.
• História ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

Anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau (Tipo II) ou terceiro grau.

História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável), angioplastia coronariana, stent ou enxerto de bypass nos últimos 6 meses antes da inscrição.

Insuficiência cardíaca classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo de 50% Metástases cardíacas conhecidas Intervalo QT corrigido >470 milissegundos (ms) (ou >480 ms com bloqueio de ramo)

• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados a afuresertibe, enzalutamida, abiraterona ou excipientes.
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente grave e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Ter uma infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
• Indivíduos que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbSAg).
• Indivíduos com teste positivo para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV), independentemente da carga viral. (Observação: o sujeito é elegível se um teste confirmatório de imunotransferência recombinante [RIBA] for negativo).