Studie zjišťování dávek afuuresertibu podávaného v kombinaci s enzalutamidem nebo aibrateronem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas poskytnut
• Muži >=18 let (v době získání souhlasu)
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza metastatického adenokarcinomu prostaty, bez neuroendokrinních nebo malobuněčných rysů
• Chirurgicky nebo lékařsky kastrovaný, s hladinami testosteronu <=50 nanogramů (ng)/decilitr (dl) (<=1,73 nanomolárních [nM]). Pokud je subjekt léčen analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (subjekty, které nepodstoupily orchiektomii), tato terapie musí být zahájena alespoň 4 týdny před cyklem 1, dnem 1 a musí pokračovat v průběhu studie.
• Rostoucí prostatický specifický antigen (PSA) po počáteční odpovědi na enzalutamid nebo abirateron bez radiografických nebo symptomatických důkazů progrese (podle kritérií pracovní skupiny 2 pro rakovinu prostaty): Poslední přijatá dávka enzalutamidu je 160 miligramů (mg) jednou denně beze změny dávky alespoň 4 týdny před cyklem 1, dnem 1. Poslední přijatá dávka abirateronu je 1000 mg jednou denně s prednisonem 5 mg dvakrát denně (BID), beze změny dávky po dobu alespoň 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky.
• Adekvátní výchozí orgánová funkce definovaná jako: Absolutní počet neutrofilů >=1,5 x 10^9/litr (L), hemoglobin>=9 gramů (g)/dl, krevní destičky>=75 x 10^9/l, protrombinový čas/mezinárodní normalizovaný poměr<=1,3 x Horní hranice normálu (ULN), Parciální tromboplastinový čas<=1,3 x ULN, albumin>=2,5 g/dl, celkový bilirubin<=1,5 ULN, aspartátaminotransferáza a alaninaminotransferáza <=2,5 x ULN, sérový kreatinin<=ULN NEBO Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace>=30 mililitů za minutu (ml/min), sérová glukóza nalačno <126 mg/dl, hemoglobin A1C<=8 % . Poznámka: Subjekty s hodnotami ALT nebo bilirubinu mimo rozsahy uvedené v tabulce výše v důsledku Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nejsou vyloučeny.
• Mužský subjekt s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s použitím účinné antikoncepce od doby první dávky studované léčby do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo inhibitory dráhy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B (AKT)/mechanistického cíle rapamycinu (mTOR).
• Jakýkoli zkoumaný lék (léky) do 30 dnů nebo 5 poločasů od zařazení, podle toho, co je delší.
• Předchozí malignita jiná než kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Výjimka: Způsobilí jsou jedinci, kteří byli bez předchozí malignity po dobu 3 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.
• Jakákoli nevyřešená toxicita >=2. stupně (podle obecných kritérií toxicity pro nežádoucí účinky 4.0) z předchozí protinádorové terapie v době zařazení, kromě alopecie nebo anémie stupně 2 (pokud je hemoglobin >9,0 gramů (g)/dl).
• Přítomnost jakékoli klinicky významné gastrointestinální (GI) abnormality nebo jiného stavu (stavů), které mohou změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo podstatné části tenkého střeva. POZNÁMKA: Pokud je potřeba objasnit, zda GI abnormalita, stav nebo resekce významně ovlivní vstřebávání studijní léčby, kontaktujte lékaře sponzora.
• Velký chirurgický zákrok, radiační terapie nebo imunoterapie do 28 dnů před zařazením.
• Známá aktivní infekce vyžadující intravenózní (IV) nebo perorální protiinfekční léčbu.
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních (např. nestabilní nebo nekompenzované onemocnění dýchacích cest, jater, ledvin nebo srdce).
• Pro ty subjekty, které budou dostávat afuresertib plus enzalutamid: Záchvaty v anamnéze, základní poranění mozku se ztrátou vědomí, tranzitorní ischemická ataka v posledních 12 měsících, cerebrální vaskulární příhoda, mozkové metastázy, mozková arteriovenózní malformace nebo užívání souběžných léků, které mohou snížit záchvatový práh subjektů.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

Klinicky významné abnormality EKG včetně atrioventrikulární blokády druhého stupně (typ II) nebo třetího stupně.

Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky, stentování nebo bypassu během posledních 6 měsíců před zařazením.

Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod 50 % Známé srdeční metastázy Korigovaný interval QT > 470 milisekund (ms) (nebo > 480 ms s blokádou raménka)

• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné afuresertibu, enzalutamidu, abirateronu nebo pomocných látek.
• Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Máte známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV).
• Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbSAg).
• Subjekty s pozitivním testem na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), bez ohledu na virovou zátěž. (Poznámka: subjekt je způsobilý, pokud je potvrzující rekombinantní imunoblotový test [RIBA] negativní).