Étude de recherche de dose de l'afuresertib administré en association avec l'enzalutamide ou l'aibratérone

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé fourni
• Hommes> = 18 ans (au moment où le consentement est obtenu)
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome de la prostate métastatique, sans caractéristiques neuroendocrines ou à petites cellules
• Castré chirurgicalement ou médicalement, avec des niveaux de testostérone <= 50 nanogrammes (ng)/décilitre (dL) (<= 1,73 nanomolaire [nM]). Si le sujet est traité avec des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (sujets qui n'ont pas subi d'orchidectomie), cette thérapie doit avoir été initiée au moins 4 semaines avant le cycle 1 jour 1 et doit être poursuivie tout au long de l'étude.
• Augmentation de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) après la réponse initiale à l'enzalutamide ou à l'abiratérone sans signes radiographiques ou symptomatiques de progression (selon les critères du groupe de travail 2 sur le cancer de la prostate) : la dose d'enzalutamide la plus récente reçue est de 160 milligrammes (mg) une fois par jour sans changement de dose pendant au moins 4 semaines avant le cycle 1, jour 1. La dose d'abiratérone la plus récente reçue est de 1000 mg une fois par jour avec de la prednisone 5 mg deux fois par jour (BID), sans changement de dose pendant au moins 2 semaines avant le cycle 1, jour 1.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale.
• Fonction organique de base adéquate définie comme : nombre absolu de neutrophiles > = 1,5 x 10^9/litre (L), hémoglobine>=9 grammes (g)/dL, plaquettes>=75 x 10^9/L, temps de prothrombine/rapport normalisé international<=1,3 x Limite supérieure de la normale (LSN), temps de céphaline <= 1,3 x LSN, Albumine>=2,5 g/dL, Bilirubine totale<=1,5 LSN, aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase <= 2,5 x LSN, créatinine sérique <= LSN OU taux de filtration glomérulaire estimé> = 30 millilite par minute (mL/min), glycémie à jeun < 126 mg/dL, hémoglobine A1C <= 8 % . Remarque : les sujets dont les valeurs d'ALT ou de bilirubine se situent en dehors des plages indiquées dans le tableau ci-dessus en raison du syndrome de Gilbert ou de calculs biliaires asymptomatiques ne sont pas exclus.
• - Le sujet masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer doit soit avoir subi une vasectomie antérieure, soit accepter d'utiliser une contraception efficace à partir du moment de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique ou inhibiteurs de la voie Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT)/cible mécaniste de la rapamycine (mTOR).
• Tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies suivant l'inscription, selon la plus longue des deux.
• Malignité antérieure autre que le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Exception : les sujets qui n'ont pas eu de malignité antérieure pendant 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
• Toute toxicité non résolue> = Grade 2 (selon les critères communs de toxicité pour les événements indésirables 4.0) d'un traitement anticancéreux antérieur au moment de l'inscription, à l'exception de l'alopécie ou de l'anémie de grade 2 (si l'hémoglobine est> 9,0 gramme (g) / dL).
• Présence de toute anomalie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative ou d'autres conditions pouvant altérer l'absorption telles que le syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou d'une partie substantielle de l'intestin grêle. REMARQUE : Si une clarification est nécessaire pour savoir si une anomalie, une condition ou une résection gastro-intestinale affectera de manière significative l'absorption du traitement de l'étude, contactez le moniteur médical du promoteur.
• Chirurgie majeure, radiothérapie ou immunothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux intraveineux (IV) ou oral.
• Preuve de maladies systémiques graves ou non contrôlées (par exemple, maladie respiratoire, hépatique, rénale ou cardiaque instable ou non compensée).
• Pour les sujets qui recevront l'afuresertib plus l'enzalutamide : antécédent de convulsions, lésion cérébrale sous-jacente avec perte de conscience, accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois, accident vasculaire cérébral, métastases cérébrales, malformation artério-veineuse cérébrale ou utilisation concomitante de médicaments pouvant réduire le seuil épileptogène des sujets.
• Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

Anomalies ECG cliniquement significatives, y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré (type II) ou du troisième degré.

Antécédents d'infarctus du myocarde, de syndromes coronariens aigus (y compris l'angor instable), d'angioplastie coronarienne, de pose d'un stent ou d'un pontage au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription.

Insuffisance cardiaque de classe III ou IV telle que définie par le système de classification fonctionnelle de la New York Heart Association Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à 50 % Métastases cardiaques connues Intervalle QT corrigé > 470 millisecondes (ms) (ou > 480 ms avec bloc de branche)

• Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés à l'afuresertib, à l'enzalutamide, à l'abiratérone ou à des excipients.
• Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou toute autre affection susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
• Avoir une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Sujets positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbSAg).
• Sujets avec un test positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC), quelle que soit la charge virale. (Remarque : le sujet est éligible si un test de confirmation par immunoblot recombinant [RIBA] est négatif).