Dosefinnende studie av afuresertib administrert i kombinasjon med enten enzalutamid eller aibraterone

Inklusjonskriterier:

• Signert skriftlig informert samtykke gitt
• Menn >=18 år (på det tidspunktet samtykke innhentes)
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk prostata-adenokarsinom, uten nevroendokrine eller småcellede egenskaper
• Kirurgisk eller medisinsk kastrert, med testosteronnivåer på <=50 nanogram (ng)/desiliter (dL) (<=1,73 nanomolar [nM]). Hvis pasienten blir behandlet med luteiniserende hormonfrigjørende hormonanaloger (pasienter som ikke har gjennomgått orkiektomi), må denne behandlingen ha blitt startet minst 4 uker før syklus 1 dag 1 og må fortsette gjennom hele studien.
• Stigende prostata-spesifikt antigen (PSA) etter initial respons på enzalutamid eller abirateron uten radiografisk eller symptomatisk bevis på progresjon (i henhold til kriteriene for prostatakreftarbeidsgruppe 2): Den siste enzalutamiddosen som ble mottatt er 160 milligram (mg) én gang daglig uten endring i dose i minst 4 uker før syklus 1, dag 1. Den siste dosen mottatt abirateron er 1000 mg én gang daglig med prednison 5 mg to ganger daglig (BID), uten doseendring i minst 2 uker før syklus 1, dag 1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin.
• Tilstrekkelig baseline organfunksjon definert som: Absolutt antall nøytrofiler >=1,5 x 10^9/liter (L), hemoglobin>=9 gram (g)/dL, blodplater>=75 x 10^9/L, protrombintid/internasjonalt normalisert forhold<=1,3 x Øvre normalgrense (ULN), Partiell tromboplastintid<=1,3 x ULN, Albumin>=2,5 g/dL, Totalt bilirubin<=1,5 ULN, aspartataminotranseferase og alaninaminotransferase <=2,5 x ULN, serumkreatinin<=ULN ELLER estimert glomerulær filtrasjonshastighet>=30 millilitt per minutt (ml/min), fastende serumglukose <126 mg/dL, hemoglobin A1C<=8 % . Merk: Personer med ALAT- eller bilirubinverdier utenfor området angitt i tabellen ovenfor på grunn av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein er ikke ekskludert.
• Mannlig forsøksperson med en kvinnelig partner i fertil alder må enten ha en tidligere vasektomi eller samtykke i å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for første dose av studiebehandlingen til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cytotoksisk kjemoterapi eller hemmere av fosfoinositid 3-kinase (PI3K)/proteinkinase B (AKT)/mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-veien.
• Eventuelle forsøkslegemidler innen 30 dager eller 5 halveringstider etter registrering, avhengig av hva som er lengst.
• Andre maligniteter enn kastratresistent prostatakreft (CRPC). Unntak: Personer som har vært sykdomsfrie fra tidligere malignitet i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.
• Eventuell uløst >=grad 2 (per vanlige toksisitetskriterier for bivirkninger 4.0) toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling ved registreringstidspunktet, bortsett fra alopecia eller grad 2 anemi (hvis hemoglobin er >9,0 gram (g)/dL).
• Tilstedeværelse av enhver klinisk signifikant gastrointestinal (GI) abnormitet eller annen(e) tilstand(er) som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av magen eller en betydelig del av tynntarmen. MERK: Hvis det er nødvendig å avklare om en GI-abnormitet, tilstand eller reseksjon vil påvirke absorpsjonen av studiebehandling i betydelig grad, kontakt sponsorens medisinske monitor.
• Større kirurgi, strålebehandling eller immunterapi innen 28 dager før påmelding.
• Kjent aktiv infeksjon som krever intravenøs (IV) eller oral anti-infeksjonsbehandling.
• Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer (f.eks. ustabil eller ukompensert luftveis-, lever-, nyre- eller hjertesykdom).
• For de forsøkspersonene som skal få afuresertib pluss enzalutamid: Anamnese med anfall, underliggende hjerneskade med tap av bevissthet, forbigående iskemisk angrep de siste 12 månedene, cerebral vaskulær ulykke, hjernemetastaser, arteriovenøs misdannelse i hjernen eller bruk av samtidige medisiner som kan redusere forsøkspersonenes anfallsterskel.
• Anamnese eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

Klinisk signifikante EKG-avvik inkludert andre grads (type II) eller tredje grads atrioventrikulær blokkering.

Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina), koronar angioplastikk, stenting eller bypasstransplantasjon i løpet av de siste 6 månedene før innmelding.

Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under 50 % Kjente hjertemetastaser Korrigert QT-intervall på >470 millisekund (ms) (eller >480 msek med grenblokk)

• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til afuresertib, enzalutamid, abirateron eller hjelpestoffer.
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
• Har en kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Personer som er positive for hepatitt B overflateantigen (HbSAg).
• Personer med positiv test for hepatitt C-virus (HCV) antistoff, uavhengig av viral belastning. (Merk: forsøkspersonen er kvalifisert hvis en bekreftende rekombinant immunoblotanalyse [RIBA]-test er negativ).